有“芙”共享病例分享⑬ |HR阳性HER2阴性复发性乳腺癌：氟维司群作为一线化疗后的维持治疗，PFS...
专家点评：胡跃 浙江大学医学院附属第二医院
针对分子分型较为复杂的、HR阳性/HER2阴性复发型乳腺癌患者，氟维司群是作为疗效最强的单药内分泌治疗方案，多项临床试验的结果已经证实其疗效优于其他内分泌治疗。氟维司群是HR阳性HER2阴性复发转移型乳腺癌患者一线治疗的基石，单药方案已然能够延长患者的生存期，联合其他作用机制的药物、更能进一步放大其疗效、为患者带来更为显著的获益。在此介绍一例HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者在接受一线化疗以后、继续氟维司群作为维持治疗的病例。
浙江大学医学院附属第二医院 乳腺外科
浙江大学肿瘤研究所（肿瘤预警与干预教育部重点实验室） 浙江省医学会肿瘤分会青年委员
中国医药教育学会乳腺专业委员会浙江分会委员
主要从事乳腺相关疾病诊治工作，擅长乳腺良恶性肿瘤鉴别诊断，擅长超声定位下体表肿块/淋巴结穿刺活检，对乳腺癌保乳保腋手术、乳腺癌辅助化疗及内分泌治疗有一定造诣；擅长乳腺良性肿瘤美容切口手术，及保乳保腋手术。
从事中药有效成分单体抗肿瘤，逆转化疗、内分泌治疗耐药相关机制研究。
在国际相关杂志发表SCI论文十余篇，主持国家自然科学基金及浙江省自然科学基金各一项，参加国家自然科学基金项目两项（排名第二）
病史介绍
基本情况
患者，女，55岁，因“左乳癌术后8年，确诊右侧颈部淋巴结转移半月”于2017年8 月4日入院。月经史：50岁绝经；既往史无特殊。
现病史
患者8年前因左乳肿物至我院就诊，确诊左乳癌。
1. 手术治疗：2009年7月9日行左乳癌改良根治术，术后恢复尚可。
1) 术后病理显示：左乳腺浸润性导管癌（大小约0.8 cm×0.7 cm），伴神经侵犯，乳头、基底切缘阴性，左腋下淋巴结0/21颗阳性。
2) 免疫组化示：NSE ，Syn局灶 ，CgA -，ER ，PR ，CerbB-2 , E-Cadherin , CK34BE12 -, Ki67 70%, 53散在 ，EMA 。
2. 术后辅助化疗：2009年7月18日行FEC方案（吡柔比星 130 mg 5-FU 0.75 g CTX 0.8 g）化疗1次，患者自诉之后在当地医院化疗5次（每3周1次），方案同上。
3. 术后肿瘤复发：DFS为8年
1) 2017年7月19日因“发现右颈部淋巴结肿大1天”至当地医院就诊，予颈部淋巴结穿刺活检，病理结果：右颈部恶性肿瘤。免疫组化示：ER、PR、CK7阳性，MMG散阳，TG、CK5/6、P63、NapsinA、TIF-1、GCDFP-15、CerbB-2均阴性，Ki-67 index 15%，结合病理H&E染色，符合转移性癌。
2) 患者为求进一步治疗，于2017年8月就诊我院，门诊拟“左乳癌术后”收入病房。
检查结果
1. 体格检查：左乳切口愈合，胸壁切口愈合，未及明显结节，左侧腋下未及明显肿大淋巴结。右锁骨上触及肿大淋巴结，大小约2.5 cm× 1.5 cm，质硬，活动差，边界欠清，与周围组织无明显粘连，与表面皮肤无明显粘连，无触痛。
2. 辅助检查：
1) 2017年08月04日：锁骨上浅表淋巴结检查：右侧锁骨上淋巴结转移考虑；左侧锁骨上淋巴结探及。
2) 2017年08月08日：全身骨显像：全身骨显像未见明显异常。
3) 2017年08月08日：腹部CT检查提示：脂肪肝；肝VI段小钙化灶。子宫后壁肌瘤。
4) 2017年08月08日：行头部磁共振检查提示：两侧基底节、脑室旁腔隙缺血灶。
5) 2017年08月08日：外院病理我院会诊：（右侧颈部）转移性低分化腺癌，结合免疫组化结果，符合转移性乳腺癌。免疫组化结果（外院做，本院判读）ER ；PR ; HER-2 1 ,阴性；Ki67 20%; TTF-1 - ; Napsin A - ; P63 - ; CK5/6 - ; GCDFP-15 - ; TG - ; CK7 ; MMG -。
入院诊断
入院诊断：左侧乳癌术后复发（右颈部、锁骨上淋巴结转移），Luminal B型（HR阳性/HER2阴性）
治疗方案
1. 一线系统性治疗：
1) 一线化疗：首先建议使用氟维司群内分泌治疗、或者口服希罗达化疗、或者应用紫杉醇行静脉化疗。患方经考虑，结合自身经济等条件，选择紫杉醇化疗，共计6周期：
· 于2017年08月10日、2017年09月01日、2017年09月23日、2017年10月13日、2017年11月02日、2017年11月22日分别予紫杉醇注射液（泰素）290 mg，化疗6周期；
· 复查评估右侧转移淋巴结部分缓解（PR）。
2) 一线内分泌维持治疗：为了获得更好的疾病控制效果，患者一线内分泌维持治疗选择氟维司群。分别于2017年12月14日、2017年12月28日、2018年01月10日、2018年02月08日、2018年03月08日、2018年05月04日、2018年06月01日、2018年06月28日、2018年07月27日行氟维司群 500 mg 内分泌治疗；
3) 一线放疗未进行：患者由于个人原因未行病变区域放疗；
4) 定期复查后，针对胸壁增大转移灶行局部放疗：2018年7月29日复查胸部增强CT：对比2018年3月9日，原右侧锁骨上淋巴结缩小，胸腺区-前中纵隔大血管间隙软组织影较前明显缩小；右前胸壁软组织肿块，较前增大，考虑转移性。
— 复查提示右前胸部肿块，拟行穿刺活检。
— 胸壁结节穿刺病理提示（右胸壁肿块）穿刺组织，见浸润性癌组织，结合乳腺癌病史和免疫组化，符合乳腺癌转移。
— 免疫组化结果：CK(AE1/AE3) ，ER 90%, 3 ，PR 90%, 3 ，c-erbB-2(BC) -，Ki-67 20% ，P63 -，TTF-1 -，GATA-3 ，PAX-8 -，CDX2 -，P53 。
— 放疗科行颈部及右胸壁姑息性放疗。
5) 继续内分泌维持治疗：继续于2018年11月21日、2019年1月15日、2019年2月13日、2019年3月12日、2019年4月9日、2019年05月07日、2019年6月6日、2019年07月04日、2019年7月30日、2019年8月26日、2019年9月24日、2019年10月24日、2019年11月20日行氟维司群500 mg内分泌治疗13次。
6) 定期复查胸部CT，评估疗效为SD：PFS达到32个月。
· 2019年1月，复查胸部增强CT：右前胸壁软组织肿块较前片略缩小，胸腺区-前中纵隔大血管间隙软组织影，较前2018年07月25日相仿，建议复查；右侧肺门轻度增大淋巴结，较前片相仿。
· 2019年4月，复查胸部增强CT：右前胸壁软组织肿块及胸腺区-前中纵隔大血管间隙软组织影，较前2019年01月16日相仿，建议复查。右侧肺门轻度增大淋巴结，较前片相仿。
· 2019年6月、2019年10月、2019年12月、2020年2月，胸部增强CT均提示病灶SD。
· 目前继续氟维司群维持；头颅MR、全身骨ECT及腹部增强CT未提示新发病灶。
病例小结
患者绝经后女性，初诊为早期浸润性乳腺癌、Luminal B型（HR阳性/HER2阴性），根治术切除以及术后辅助化疗结束后8年出现肿瘤复发。一线紫杉醇化疗联合胸壁转移灶局部放疗，同时接受氟维司群内分泌维持治疗，疗效评估为SD，PFS达到32个月并继续维持。
浙医二院肿瘤外科乳腺肿瘤中心资深副主任医师
浙江省医学会肿瘤学分会青年副主任委员
从事乳腺肿瘤诊治研究多年，擅长乳腺癌保乳、重建等各种手术治疗及规范化综合治疗、乳腺良性肿瘤的诊治和其它常见肿瘤的诊治。
主持多项国家级、省部级科研项目，曾获浙江省科学技术奖一等奖，发表论文20余篇。
专家点评
该病例为绝经后女性，术前诊断为乳腺浸润性癌，Luminal B型/HER2 阴性；根治性手术切除、联合术后辅助化疗后，DFS达到8年，随后出现肿瘤复发。一线化疗6周期、联合氟维司群维持治疗，目前疗效评估为SD，一线PFS达到32个月并继续维持。结合美国NCCN 2019 V3乳腺癌指南和《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2019）》分析，针对复发转移型Luminal B型/HER2 阴性乳腺癌患者，临床医生在诊断治疗过程中需要考虑以下重要因素：
1. 针对复发转移型Luminal B型/HER2 阴性乳腺癌患者：氟维司群是一线内分泌治疗的最强单药
根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2019）》推荐，HR阳性的晚期乳腺癌患者接受内分泌治疗的适应证为：1、初始治疗或者复发转移后、病理证实为激素受体阳性；2、肿瘤缓慢进展；3、无内脏危象。该例患者为绝经后女性，既往未接受过内分泌治疗；因此，一线方案首推氟维司群作为I级推荐（IA类证据），II级推荐为内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂（IA类证据）。患者接受了一线化疗和局部放疗，并继续氟维司群内分泌维持治疗13周期，疗效评估为SD并继续维持。
与其他内分泌治疗药物相比，氟维司群的疗效较为显著。既往的FIRST研究显示，氟维司群500 mg能够比阿那曲唑单药方案、更能延长晚期乳腺癌患者的总生存期[1]。FIRST研究纳入既往未经治疗的绝经后激素受体阳性、局部晚期或转移性乳腺癌患者，接受氟维司群500 mg（第0，14，28天，此后每28天一次）或阿那曲唑1 mg/日。氟维司群500 mg对比阿那曲唑OS风险比为0.70 （P = 0.04），中位OS分别为54.1个月和8.4个月。
有研究者认为FIRST研究的总生存分析存在一定局限性，因此，研究者进行了更大规模的前瞻性III期FALCON研究[2]。FALCON研究纳入经病理学证实的雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，以对比氟维司群、阿那曲唑的疗效。结果显示，与阿那曲唑治疗组相比，氟维司群能够显著改善患者PFS，分别为16.6个月对比13.8个月，风险比（HR）为0.797（95%CI 0.637 ～ 0.999；P = 0.0486）。
尽管FALCON结果显示，对于有内脏转移的HR阳性乳腺癌患者，单用氟维司群、并不能比接受阿那曲唑治疗、带来更多的PFS获益。作为内分泌治疗的最强单药，氟维司群也能够通过与其他作用机制（比如CDK4/6抑制剂等）的药物联用、进一步延长患者的生存获益。
对于绝经后和绝经前这两种不同状态，氟维司群联合 CDK4/6抑制剂的疗效也分别在MONALEESA-3研究[3]、MONALEESA-7[4]研究中得到证实。对于绝经后患者，2019年ESMO年会报道了MONALEESA-3研究的OS结果，显示与对照组相比，氟维司群联合CDK4/6抑制剂的OS显著改善，两组中位OS分别为40.0个月和未达到（HR = 0.72；95% CI 0.57 ~ 0.92；P = 0.00455）；而对于绝经前患者，2019年ASCO年会报道了MONALEESA-7研究的OS结果，显示与对照组相比，氟维司群联合CDK4/6抑制剂的OS同样显著改善，两组中位OS分别为NE和40.9个月（HR = 0.71；95% CI 0.54 ~ 0.95；P = 0.00973）。
由此可见，氟维司群是HR阳性HER2阴性复发转移型乳腺癌患者一线治疗的基石，单药方案已然能够延长患者的生存期，联合CDK4/6抑制剂更能进一步放大其疗效、为患者带来更显著的获益。本例患者在一线治疗时因为结合自身的经济条件选择了化疗，若患者一线治疗直接选择氟维司群内分泌治疗，也许患者可以免受化疗不良反应的困扰，而同时也获得非常好的疗效。
2. 氟维司群作为一线化疗后的维持治疗方案
该例患者的治疗过程提示我们，氟维司群的应用，不仅仅可以用于一线治疗、其作为维持治疗方案亦有显著疗效。该例患者的乳腺癌复发部位在右颈部、锁骨上淋巴结、以及胸壁软组织，肿瘤负荷较大；因患者选择一线紫杉醇化疗、6周期后达到PR；继续氟维司群内分泌维持治疗6周期后，由于未行局部放疗、导致胸壁转移灶增大。在增加胸壁转移灶局部放疗、并继续氟维司群维持治疗13周期后，疗效评估为SD，一线PFS达到32个月并继续维持。
在2017年的ASCO年会上，来自中山大学肿瘤防治中心的王树森教授作为PI、汇报了FANCY研究的结果[5]。FANCY研究结果显示，适合化疗的HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，在一线化疗结束后后、继续氟维司群维持治疗，其临床获益率达到76%，中位PFS为16.1个月，而若从化疗算起，中位PFS为19.5个月，最长PFS近60个月。
综上所述， 针对HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，氟维司群不仅能够作为一线治疗的基石、单药或者联合其他药物延长患者的生存期，还能够在一线维持治疗阶段发挥重要作用。结合本例患者，虽然在一线治疗选择了化疗，但是通过氟维司群的维持治疗患者无进展生存达到32个月，获益明显。
[1] Ellis MJ, Llombart-Cussac A, Feltl D et al. Fulvestrant 500 mg Versus Anastrozole 1 mg for the First-Line Treatment of Advanced Breast Cancer: Overall Survival Analysis From the Phase II FIRST Study. JCO 2015; 33(32):3781–3787.
[2] Robertson JFR, Bondarenko IM, Trishkina E et al. Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for hormone receptor-positive advanced breast cancer (FALCON): an international, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2016; 388(10063):2997–3005.
[3] Slamon DJ, Neven P, Chia S et al. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. JCO 2018; 36(24):2465–2472.
[4] Im S-A, Lu Y-S, Bardia A et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. New England Journal of Medicine 2019; 381(4):307–316.
[5] Wang S, Zheng Q, Xu F et al. Fulvestrant as maintenance therapy after first-line chemotherapy in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (FANCY), a prospective, multicenter, single arm phase 2 study. JCO 2017; 35(15_suppl):1066–1066.
责任编辑：肿瘤资讯-Ervin
排版编辑：肿瘤资讯-方敏敏