难治性淋巴瘤：多靶向5联疗法，缓解后无需维持治疗
根据2020 ASH年会1b / 2期研究结果：维奈托克（Venetoclax），依鲁替尼(Ibrutinib)，泼尼松，奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)和来那度胺（Revlimid）的5药联合治疗方案ViPOR在复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的患者中表现出极高的完全反应（CR）的抗肿瘤活性以及可耐受的安全性。
ViPOR是一种新颖的靶向治疗方案，靶向惰性和侵袭性B细胞淋巴瘤均利用的关键生存途径，例如凋亡的调节（BCL-2; 维奈托克），B细胞受体信号传导（BTK;依鲁替尼）和NF- κB生存途径（IRF4 / SPIB；来那度胺）。
结果显示，在52位可评估患者中，总体缓解率为71％，完全缓解（CR）率为52％，部分缓解（PR）率为19％。具体而言，在复发患者（n = 30）中，客观缓解率（ORR）为83％，CR和PR分别为70％和13％。难治性患者的ORR为55％（n = 22），CR率为27％，PR率为27％。同时，该联合方案是安全的，没有明显的肿瘤溶解综合征（TLS）、3级或更高的不良事件（AE）发生率。
“ ViPOR可以诱导持久性完全缓解，而无需维持疗法，这在非生发中心B细胞型DLBCL，高级别B细胞“双重打击”淋巴瘤（double-hit淋巴瘤）以及滤泡性淋巴瘤中尤其如此，其中包括患者难治性患者以及CAR T治疗后的患者”，研究的主要作者，美国国立癌症研究所 Christopher J. Melani博士在会议期间进行了报道。
该方案按6个周期（用2周，停1周）或总共18周的周期进行给药，无需维持治疗。每个周期的给药时间表如下：第1天和第2天以100 mg的奥比妥单抗静脉注射，第1天至第7天以100 mg的泼尼松口服，第1天至第14天以560 mg的依鲁替尼口服，第1到14天每天口服来那度胺15 mg，在第2到14天按照剂量递增时间表服用维奈托克【Venetoclax有4种剂量水平：第2至14天每天200 mg（剂量水平1），第2至14天每天400 mg（剂量水平2），第2至14天每天600 mg（剂量水平3）和第2至14天每天800毫克（剂量水平4）】。在第8天皮下注射培非格司亭6 mg。
治疗后，在治疗后的第1、2、3、4和5年中，每3个月，每4个月，每6个月以及每年一次，通过CT扫描和循环肿瘤DNA（ctDNA）对患者进行监测。
患者目前正在试验的剂量扩展阶段（第2阶段）。这两个队列将包括40名患有生发中心B细胞（GCB）和非GCB（每个n = 20）和滤泡性淋巴瘤（n = 30）的DLBCL患者。该试验的1b期部分接受了20名患者的治疗，而2期阶段接受了38位患者的治疗。23例患有惰性非霍奇金淋巴瘤，35例患有侵袭性疾病。在侵袭性疾病队列中，有37％的患者已转变为淋巴瘤。此外，37％的患者患有中低危疾病，63％的患者患有中高危疾病。
总体而言，中位年龄为58岁（范围为29-83岁），患有DLBCL（34％），双发性淋巴瘤（21％），富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤（5％），滤泡性淋巴瘤（36％）和边缘区淋巴瘤（3％）。先前治疗的中位数为3（范围为1-9），其中包括ViPOR方案中的先前药物（28％），干细胞移植（12％）和/或CD19导向的CAR T细胞疗法（22％） 。47％的患者对末线治疗无效，而复发的患者为53％。
关于安全性，在所有可评估安全性的患者中，血液学AE是常见的。3/4级血小板减少症发生在23％的患者中，中性粒细胞减少症在22％的患者中，贫血的发生在7％。
接受了ViPOR方案的56位可评估患者中，有89％的患者肿瘤减少。6名患者肿瘤大小增加，所有均患有侵袭性淋巴瘤，其中3人患有GCB DLBCL。在31例可评估的侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者中，ORR为55％，其中CR率为35％，PR率为19％。复发患者的ORR为71％（n = 14），其中CR率为50％，PR率为21％。在具有侵袭性疾病的难治性组（n = 17）中，ORR为41％，CR率为24％，PR率为18％。非GCB DLBCL患者（n = 14）的反应更高，ORR为64％，CR率为57％，PR率为7％，而GCB DLBCL患者，ORR为47％，CR率为18％和 PR率为29%（n = 17）。
在惰性淋巴瘤患者（n = 21）中，ORR为95％，CR和PR的比例分别是76％和19％。在复发的惰性淋巴瘤患者中（n = 16），ORR为94％，CR率为88％，PR率为6％。难治性惰性淋巴瘤患者中（n = 5），ORR, CR,PR分别为100％，40％和60％。
在41个总的反应的患者中，有30个（73％）仍在进行中，包括27个CR中的81％，和8个PR中的57％。总体而言，中位反应时间为0.79个月（95％CI，0.66-1.35），中位反应持续时间尚未达到。
在中位随访时间为14.7个月时，侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者的ViPOR方案的1年无进展生存率（PFS）为32.8％。当按DLBCL亚型分层时，非GCB DLBCL和GCB DLBCL的这些比率分别为43.8％和23.3％。在惰性疾病患者中，一年PFS率为69.2％。
正在进行分子和ctDNA分析，以确定MRD阴性率以及DLBCL遗传亚型的反应。Melani总结说，下一步计划向ViPOR中添加其他靶向药物，以改善对耐药性更高的肿瘤（包括GCB DLBCL和转化的淋巴瘤）的反应。
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