盘点2020｜叶定伟：去势抵抗性前列腺癌治疗进展
作 者 简 介
叶定伟
复旦大学附属肿瘤医院副院长、泌尿肿瘤MDT首席专家
上海市泌尿肿瘤研究所所长
复旦大学前列腺肿瘤研究所所长
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会副主任委员
中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员
中国抗癌协会常务理事、中国临床肿瘤学会常务理事
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前列腺癌学组组长
NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长
NCCN前列腺癌、肾癌、膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员
晚期前列腺癌亚太共识专家委员会委员
上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长
前上海市抗癌协会理事长，国科金二审专家
亚太前列腺癌学会（APPS）候任主任委员
亚太冷冻外科学会副会长等
2020年去势抵抗性前列腺癌治疗进展盘点
卞晓洁，叶定伟
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科
【摘要】 晚期前列腺癌发生转移或者去势抵抗是目前前列腺癌治疗中较为棘手的问题。目前晚期前列腺癌的治疗已取得不少重要进展，临床试验也在如火如荼进行，大量新药正在不断被研发或者已经批准上市，晚期前列腺癌患者的生存预后已经得到显著改善。本文就2020年度晚期前列腺癌领域治疗的研究进展作一总结性回顾。
随着人口老龄化、生活方式西方化，近几年前列腺癌在我国男性中的发病率呈不断上升势态。去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）是目前前列腺癌研究的热点，也是治疗的难点。全身治疗手段包括内分泌治疗、化疗、分子靶向治疗及免疫治疗等。本文回顾总结了2020年度晚期前列腺癌治疗领域的一些重要研究进展。
很多前列腺癌后期会发展为CRPC，转移性前列腺癌中很多患者在接受雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）的第一年就有可能发生。目前雄激素受体（androgen receptor，AR）信号转导通路仍然是进展期前列腺癌的研究热点。
阿比特龙（Abiraterone）是CYP17A1抑制剂，同时靶向17a-羟化酶和17，20-裂解酶，从而抑制残留的雄激素合成。2011年起，阿比特龙相继被欧洲药品管理局和食品药品管理局批准用于多西他赛化疗后的移性性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者的治疗、未接受过化疗的mCRPC患者的治疗以及高危转移性去势敏感性前列腺癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）患者。2020年，ESMO公布了阿比特龙治疗转移性激素依赖性前列腺癌的STAMPEDE试验的延长随访结果，入组患者中位随访时间延长至6.1年，患者的5年生存率ADT组为41%，ADT联合阿比特龙组为60%[1]。尽管很多新药发起了与阿比特龙的头对头研究，但阿比特龙在前列腺癌治疗中的地位仍难以撼动。目前关于阿比特龙的临床研究重点在晚期前列腺癌的联合用药。
恩杂鲁胺（Enzalutamide）是第二代非甾体类AR抑制剂，已获批用于接受/未接受多西他赛化疗的CRPC患者的治疗。在纳入mCRPC患者的III期AFFIRM试验、PREVIL试验中，无论在多西他赛化疗前、后，使用恩杂鲁胺都能使mCRPC患者生存获益。2020年ASCO年会公布了纳入无转移CRPC患者的PROSPER试验的最终随访结果，截至2019年10月15日（中位随访时间48个月），恩杂鲁胺组的总生存（overall survival，OS）时间中位数为67.0个月（95%CI：64.0-未达到），安慰剂组为56.3个月（95%CI：54.4-63.0）。恩杂鲁胺组相比对照组OS显著延长（HR=0.73，95%CI：0.61-0.89，P=0.0011）。在≥3级的不良事件中，恩杂鲁胺组报告率为48%，安慰剂组为27%（16%与6%分别与药物相关），主要集中在体能下降、疲劳和高血压[2]。
阿帕鲁胺（Apalutamide）是新一代的口服AR抑制剂，已获批用于非转移性CRPC和mCSPC的治疗。以非转移性CRPC为研究对象的SPARTAN试验在2020年ASCO会议上公布了最新OS数据。SPARTAN试验纳入了1207例高转移风险的CRPC患者，患者按2∶1随机分组，在接受ADT的基础上分别接受阿帕鲁胺（240 mg/d）或安慰剂治疗。在随访的52.0个月期间一共发生了428例OS终点事件，中位治疗持续时间：APA组为32.9个月，安慰剂组为11.5个月。APA+ADT组患者中位OS时间显著长于PBO+ADT组（73.9个月∶59.9个月，HR=0.784）。安全性与既往报告一致，需要进行紧急治疗的3/4级AE分别是皮疹（5.2%）、骨折（4.9%）、体能下降（2.7%）、缺血性心脏病（2.6%）[3]。
达洛鲁胺（Darolutamide）是一种AR拮抗剂，其对血脑屏障的渗透性较低，对A型γ-氨基丁酸的亲和力也较低，前期临床试验的结果提示达洛鲁胺与阿帕鲁胺和恩杂鲁胺相比，潜在的毒性作用更小。2020年《新英格兰医学杂志》公布了达洛鲁胺治疗非转移性CRPC患者的ARAMIS试验的总生存时间。ARAMIS试验共计纳入1509例非转移性CRPC患者，中位随访时间29.0个月，数据揭盲后仍在接受安慰剂的170例患者均转为达洛鲁胺治疗，137例在未揭盲之前停止服用安慰剂的患者至少接受了一次其他延长生命的治疗。结果达洛鲁胺组患者3年的总体存活率为83%（95%CI：80%-86%），安慰剂组为77%（95%CI：72%-81%）。达洛鲁胺组的死亡风险明显低于安慰剂组（HR=0.69，95%CI：0.53-0.88，P=0.003）。达洛鲁胺组的次要观察终点也明显获益，疼痛进展时间、细胞毒性化学疗法时间及有症状骨骼事件的时间均延长[4]。基于ARAMIS的III期临床试验结果，2019年7月达洛鲁胺获FDA批准用于治疗非转移性CRPC患者。
目前双极雄激素治疗（bipolar androgen therapy，BAT）是前列腺癌治疗领域的另一个热点。前列腺癌细胞可以通过改变AR扩增、突变和翻译后修饰等行为来调控AR活性，从而适应慢性雄激素剥夺环境。但是同时低睾酮环境和AR过度表达会导致CRPC细胞在超生理水平的雄激素情况下脆性增加，进一步抑制DNA复制、诱导双链DNA断裂，从而抑制肿瘤细胞生长、促进凋亡。睾酮注射液联合ADT的BAT可以获得高/低水平睾丸激素之间的快速循环。在II期临床试验TRANSFORMER中，受试者每4周接受环戊丙酸睾酮（400 mg肌肉注射）治疗或每天口服恩杂鲁胺160 mg。195例患者被随机分组，其中BAT组94例，恩杂鲁胺组101例。组间比较，有意向治疗人群的中位PFS和PSA反应没有显著差异，但BAT组的ORR和OS更好。接受过BAT治疗后交叉进入恩杂鲁胺组的患者PSA50反应率为77.8%，PSA进展时间为10.9个月，相比之下恩杂鲁胺组分别为25.3%和3.8个月。治疗顺序对PSF2中位数有显著影响，接受BAT后进入恩杂鲁胺组患者的PFS2为28.2个月，而从恩杂鲁胺组进入BAT组者为19.6个月。对于从BAT组到恩杂鲁胺组的患者，OS时间为37.3个月，而对于没有交叉、直接接受恩杂鲁胺的患者OS时间为28.6个月。BAT单臂组的AEs多为1-2级，包括疲劳、普遍疼痛和下肢水肿。BAT改善患者生活质量，包括疲劳、身体机能、性功能等[5]。RESTORE 2期临床试验纳入了59例mCRPC患者（阿比特龙后29例；恩杂鲁胺后30例）接受BAT单一疗法，每4周接受环戊丙酸睾酮（400 mg肌肉注射）。分析结果显示，恩杂鲁胺后接受BAT治疗的患者PSA50反应率更高，PFS2时间更长。此外，AR-V7阴性患者相比AR-V7阳性患者的中位PFS2更长[6]。
多西紫杉醇（Docetaxel）是首个延长mCRPC患者总生存的化疗药物，自2004年以来，其与泼尼松的联用一直是mCRPC的标准疗法。对于mCSPC患者，特别是肿瘤负荷高的患者，同时接受多西紫杉醇化疗和ADT联合治疗，患者OS能够明显获益。在局限高危前列腺癌中，前列腺癌根治术前接受多西他赛化疗联合ADT内分泌治疗组与未接受新辅助化疗的内分泌治疗组的3年无生化复发生存期比较并无统计学差异[7]。在一项真实世界研究中，接受过一线新型内分泌治疗（阿比特龙或恩杂鲁胺）的转移性前列腺癌（mPC）患者，二线接受另外一种新型内分泌治疗或者多西他赛化疗的比较研究结果表明，一线接受新型内分泌治疗后二线更换为另外一种新型内分泌治疗的患者总生存期更长。一线接受阿比特龙后二线接受恩杂鲁胺和多西他赛的患者OS时间分别为15.7个月和9.4个月；一线接受恩杂鲁胺后二线接受阿比特龙和多西他赛的患者OS时间分别为13.3个月和9.7个月。这些研究成果能够帮助临床医生更好地制定患者的治疗方案、选择药物顺序，并为临床试验方案的制定提供参考[8]。
卡巴他赛（Cabazitaxel）是第二代半合成微管蛋白结合紫杉烷，在纳入使用多西他赛后进展的mCRPC患者的PICPIC III期临床试验中，卡巴他赛比米索蒽醌显著改善了患者OS（卡巴他赛组15.1个月，95％CI：14.1-16.3；米托蒽醌组12.7个月，95％CI：11.6-13.7；HR=0.70，95％CI：0.59-0.83，P<0.0001）。卡巴他赛在接受多西他赛和阿比特龙或恩杂鲁胺治疗后的mCRPC进展中也保留了其抗肿瘤活性。在一线治疗中，对于未经化疗的mCRPC患者，卡巴他赛相比多西他赛并无生存优势（FIRSTANA试验）。在一线接受过阿比特龙或者一种新型内分泌治疗的mPC患者中，CARD III期临床试验探索了二线接受卡巴他赛对比新型内分泌治疗（阿比特龙或恩杂鲁胺）患者的总生存，结果卡巴他赛组为13.6个月，而新型内分泌治疗组为11个月（HR=0.64，95%CI：0.46-0.89，P=0.008）。卡巴他赛组无进展生存时间为4.4个月，而新型内分泌治疗组为2.7个月（HR=0.52，95%CI：0.40-0.68，P<0.001）[9]。
前列腺肿瘤细胞主动免疫逃逸可保护其免受免疫系统的检测和破坏。逃逸机制包括了免疫抑制细胞（调节性T细胞和髓样抑制细胞）、可溶性因子（白介素-6、白介素-10、血管内皮生长因子和转化生长因子等）和信号传导途径（免疫检查点）。免疫检查点是免疫系统中的刺激性或抑制性分子，免疫检查点能够阻止宿主免疫系统对癌细胞作出反应。抑制性检查点分子的阻滞能够激活免疫系统查杀肿瘤细胞，从而控制肿瘤进展。
Sipuleucel-T是第一个获批准的免疫治疗疫苗，在无症状或症状轻微的mCRPC男性中显示出生存获益。Sipuleucel-T由被重组融合蛋白体外激活的自体外周血单核细胞组成，该融合蛋白包含与酸性粒-巨噬细胞集落刺激因子融合的前列腺酸性磷酸酶。IMPACT III期试验显示sipuleucel-T组患者中位生存期比对照组延长了4.1个月。基于这些结果，sipuleucel-T被EMA和FDA批准用于CRPC的治疗。
在FDA批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）用于存在MMR缺失的任何组织学肿瘤后，《NCCN指南》建议通过检测错配修复及微卫星不稳定性筛选出的错配修复缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）及微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）型前列腺癌患者再考虑帕博利珠单抗治疗。2020年ASCO公布了KEYNOTE-199的II期临床试验结果，该研究纳入了具有可测量病灶的PD-L1阳性、PD-L1阴性和不考虑PD-L1状态仅骨转移的258例mCRPC患者，三个队列分别入组133例、66例和59例患者。队列1的客观反应率为5%（95%CI：2%-11%），队列2为3%（95%CI：<1%-11%），两组队列的中位反应时间分别为未达到（范围：1.9个月至≥21.8个月）和10.6个月（范围：4.4个月至16.8个月）。队列1的疾病控制率为10%，队列2为9%，队列3为22%。队列1的中位OS时间为9.5个月，队列2为7.9个月，队列3为14.1个月。入组患者中60%发生与治疗相关的不良事件，其中3～5级严重不良事件占15%，5%的患者因此终止治疗[10]。帕博利珠单抗显示出较为理想的抗肿瘤活性和一定的疾病控制率，安全性可接受，有希望观察到患者OS获益。此外，帕博利珠单抗联合恩杂鲁胺治疗阿比特龙治疗失败后的KEYNOTE-365 Ib/II期临床试验也显示出较好的耐受性及肿瘤反应率[11]。
纳武利尤单抗是针对PD-1的人类单克隆抗体，可阻止PD-L1与活化T细胞上的PD-1结合，从而使免疫系统攻击癌细胞。2020年Cancer Cell公布了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗多西他赛未化疗前/化疗后进展的mCRPC的II期临床试验（CheckMate650）结果提示，未使用化疗直接使用该组合的患者与使用化疗后再用该组合的患者分别随访11.9个月和13.5个月，ORR分别为25％和10％，OS时间分别为19.0个月和15.2个月。PD-L1≥1％、存在DDR、存在同源重组缺陷或高肿瘤突变负荷的患者的ORR较高[12]。
伊匹木单抗（Ipilimumab）是针对CTLA-4的单克隆抗体，CTLA-4是一种能够下调免疫系统功能的蛋白受体。在纳入未接受过化疗、无内脏转移的mCRPC患者的III期临床试验中并未提示伊匹木单抗比安慰剂具有生存优势。
AMG 160是一种新的HLE-BiTE免疫疗法，于2020年获CDE批准开展治疗mCRPC的临床试验。AMG 160能通过将CD3绑定在T细胞上，和在癌细胞上结合PSMA，使患者自身T细胞参与杀伤前列腺癌细胞[13]。
在存在DNA修复缺失的肿瘤细胞中，抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以杀伤肿瘤细胞。对传统治疗不敏感的mCRPC患者采取PARP抑制剂奥拉帕利治疗有着较高的反应率，尤其是在存在DNA修复缺失的患者亚群中。在Marshall等发起的一项研究中，存在DNA修复基因纯合子缺失、有害突变或两者均有的患者中88%对奥拉帕利有反应。DNA修复基因包括BRCA1/2、ATM、Fanconi贫血基因和CHEK2。进一步比较存在BRCA1/2与ATM突变的mCRPC患者对奥拉帕利的反应，结果表明，与具有ATM突变的患者相比，带有BRCA1/2突变的mCRPC患者接受奥拉帕利治疗后PSA反应更好，PFS更长，ATM突变型mCRPC患者则需要进一步尝试其他替代疗法[14]。
奥拉帕利联合阿比特龙对比单药阿比特龙在mCRPC患者中疗效的PROPEL III期临床试验（NCT01972217）目前已经启动，入组患者按照1∶1的比例随机入组奥拉帕利联合阿比特龙或单药阿比特龙组，主要研究终点为PFS，次要终点为至后续治疗的时间或者死亡[15]。评估帕博利珠单抗联合奥拉帕利在未接受多西他赛治疗的mCRPC患者中安全性的试验仍在进行中（NCT02861573）。此外，其他几种PARP抑制剂[卢卡帕利（TRITON3，NCT02975934），尼拉帕利（NCT02854436）和Talazoparib（NCT03148795）]在DNA修复缺失的mCRPC患者中的安全性及疗效也正在评估中。
PI3K/AK和AR信号通路在mCRPC中调节异常。mCRPC患者中PTEN缺失发生的比例约为40%-50%，PTEN缺失会导致Ipatasertib靶向的AKT通路激活，患者预后变差。IPATential150是一个评估在Ipatasertib联合阿比特龙治疗无症状或者轻微症状mCRPC患者的疗效和安全性的III期随机双盲研究。该研究随机入组了1101例患者，其中Ipatasertib联合阿比特龙组547例，安慰剂联合阿比特龙组554例。中位随访19个月后的分析结果表明，IHC证实的PTEN缺失的患者中位数rPFS在Ipatasertib组为18.5个月，安慰剂组16.5个月；在随机人群组Ipatasertib为19.2个月、安慰剂组为16.6个月。AEs的发生率分别为Ipatasertib组40%和安慰剂组23%，因AEs导致的停药率两组分别为21%和5%[16]。
mCRPC患者中骨转移发生的比例高达90％，骨转移的管理对于预防骨骼相关事件至关重要。双膦酸盐能够被吸收到骨骼表面，并通过影响破骨细胞生成、细胞存活和细胞骨架动力学来抑制破骨细胞活性，降低骨相关事件的发生风险。核因子kB配体（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的受体激活剂是破骨细胞表达的RANK结合细胞因子，是维持骨骼完整性的关键信号分子。Denosumab是针对RANKL的单克隆抗体，在预防骨相关事件以及延迟首次骨相关事件的时间方面被证实优于唑来膦酸。镭-223发射出的α粒子可导致肿瘤细胞DNA损伤。ALSYMPCA试验显示，与安慰剂相比，接受镭-223治疗的mCRPC患者的生存期有所改善（中位OS时间14.0个月∶11.2个月，HR=0.70，95％CI：0.55-0.88，P=0.002）。基于此结果镭-223获批用于患有mCRPC但无内脏转移的患者。
在过去的几年中，包括阿帕鲁胺在内的数种新药通过快速审评用于晚期前列腺癌的治疗，但是最佳用药顺序和组合策略以及交叉抗药性方面还需进一步探索。此外，仔细监测疾病的进程并尽早确定疾病进展或耐药性非常重要，一线治疗失败后，后续可选择的治疗药物（包括新型激素治疗或者新的临床试验等）需进一步根据指南并结合患者的一般情况、先前的治疗和临床反应、预期寿命、生活质量等进行综合评估。随着治疗选择的增加，迫切需要对治疗选择进行优化并更好地了解当前药物的使用顺序策略。在正确的时间、正确的患者中确定正确的治疗方法是晚期前列腺癌治疗的最大挑战。针对不同药物进行头对头研究、评估不同药物组合的安全性和疗效的前瞻性随机临床试验能够帮助我们选择最佳治疗策略。肿瘤细胞的表型特征及生物学标志的深入研究有助于个体化方案的制定，以指导治疗决策，改善临床预后。
[1]James ND, Rush H, Clarke N, et al. Abiraterone acetate plus prednisolone for hormone-naïve prostate cancer (PCa): Long-term results from metastatic (M1) patients in the STAMPEDE randomised trial[J]. Ann Oncol, 2020, 31(suppl_4):S507-S49.
[2]Sternberg CN, Fizazi K, Saad F, et al. Final overall survival (OS) from PROSPER: A phase III, randomized, double-blind, placebo (PBO)-controlled study of enzalutamide (ENZA) in men with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC)[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(no. 15_suppl):5515.
[3]Small EJ, Saad F, Chowdhury S, et al. Final survival results from SPARTAN, a phase III study of apalutamide (APA) versus placebo (PBO) in patients (pts) with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC)[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(no. 15_suppl):5516.
[4]Fizazi K, Shore N, Tammela TL, et al. Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer and Survival with Darolutamide[J]. N Engl J Med, 2020, 383(11):1040-9.
[5]Denmeade SR, Wang H, Cao H, et al. TRANSFORMER: Bipolar androgen therapy (BAT) versus enzalutamide (E) for castration-resistant metastatic prostate cancer (mCRPC)[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(no. 15_suppl):5517.
[6]Markowski MC, Wang H, Schweizer MT, et al. RESTORE: A single-arm, open-label phase II trial of bipolar androgen therapy (BAT) in men with metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC)—A comparison of post-abiraterone (Abi) versus post-enzalutamide (Enza) patients (Pts)[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(no. 15_suppl):5576.
[7]Eastham JA, Heller G, Halabi S, et al. Cancer and Leukemia Group B 90203 (Alliance): Radical Prostatectomy With or Without Neoadjuvant Chemohormonal Therapy in Localized, High-Risk Prostate Cancer[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(no. 26):3042-50.
[8]Swami U, Sinnott JA, Haaland B, et al. Overall survival (OS) with docetaxel (D) vs novel hormonal therapy (NHT) with abiraterone (A) or enzalutamide (E) after a prior NHT in patients (Pts) with metastatic prostate cancer (mPC): Results from a real-world dataset[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(no. 15_suppl):5537.
[9]Wit Rd, Johann De Bono, Sternberg CN, et al. Cabazitaxel versus Abiraterone or Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer[J]. N Engl J Med, 2019, 381:2506-18.
[10]Antonarakis ES, Piulats JM, Gross-Goupil M, et al. Pembrolizumab for Treatment-Refractory Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Multicohort, Open-Label Phase II KEYNOTE-199 Study[J]. J Clin Oncol, 2020, 10(38):395-405.
[11]Conter HJ, Shore ND, Berry WR, et al. Pembrolizumab (pembro) plus enzalutamide (enza) in patients (pts) with abiraterone acetate (abi)-pretreated metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): KEYNOTE-365 cohort C efficacy, safety, and biomarker results[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(no. 15_suppl):5545.
[12]Sharma P, Pachynski RK, Narayan V, et al. Nivolumab Plus Ipilimumab for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Preliminary Analysis of Patients in the CheckMate 650 Trial[J]. Cancer Cell, 2020, 38(4):489-99.
[13]Tran B, Horvath L, Dorff T, et al. Results from a phase I study of AMG 160, a half-life extended (HLE), PSMA-targeted, bispecific T-cell engager (BiTE®) immune therapy for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)[J]. Ann Oncol, 2020, 31(suppl_4):S507-S49.
[14]Marshall CH, Mcnatty A, Eisenberger MA, et al. Response to PARP inhibitor therapy in metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) patients with BRCA1/2 versus ATM mutations[J]. J Clin Oncol, 2019, 37(no. 7_suppl):154.
[15]Clarke NW, Armstrong AJ, Thiery-Vuillemin A, et al. PROPEL: A randomized, phase III trial evaluating the efficacy and safety of olaparib combined with abiraterone as first-line therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)[J]. J Clin Oncol, 2019, 37(no. 7_suppl):TPS340.
[16]Bono JSd, Bracarda S, Sternberg CN, et al. LBA4 - IPATential150: Phase III study of ipatasertib (ipat) plus abiraterone (abi) vs placebo (pbo) plus abi in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)[J]. Ann Oncol, 2020, 31(suppl_4):S1142-S215.