神内病例奇谭（79）--史上最倒霉的人（全）
oi罗伊·苏利文是美国一个公园的管理员，他1942年到1977年在7个不同的地方被闪电击中过，第一次在1942年，闪电击中并烧毁了他的脚趾，第二次在1969年，闪电又烧毁了他的眉毛，第三次在1970年，他的肩部又被闪电灼伤，第四次在1972年4月，他的头发又被闪电烧焦，第五次在1973年8月，苏利文的腿又被闪电灼伤，第六次（1976年）和第七次（1977年），这两次都是他的胸部和腹部连续遭遇闪电袭击，据了解，在他最后一次被闪电击中的时候，旁边有一只一直想偷他鱼的熊，这一只偷他鱼的熊在他被闪电击中后袭击了他，但他最后还是存活下来了，他的传奇经历收入了吉尼斯世界纪录。
史上最倒霉的人
我今天讲述的案例主人公堪称“霉鬼”，这个称号不是我加封的，而是病人自己起的，年纪轻轻四十多一点，惊心动魄和生离死别已经经历了好几场，搁在任何人身上，呵呵，这都是难以承受之重。不过在此我要为“霉鬼”加一双引号。案件主人公是我从发热门诊回来接手的第一个病人，时间大约是2020年4月份，初诊的时候家属带着核磁共振片子来门诊咨询（图1），我一看，咦，这不是胶质瘤么？
家属简述病史如下：患者2020年2月份出现视物模糊，之后情况逐渐加重以至于右侧的物体完全都看不见，但由于疫情的关系她没敢去医院检查，至到4月份医院复工复产了，病人才壮着胆子到外院就诊，做完磁共振轮着医生吓破胆了：“庙小，赶紧去上级医院吧，我们供不下这尊菩萨。”照理说这样的病人我应该推荐到脑外科去，但家属说起4年前的一段既往史后我犹豫了：4年前患者曾因颅内病灶做过脑活检手术，但结果是什么家属说不清，但有一点很肯定，不是肿瘤，想想也是啊，胶质瘤还能活4年？后来她在我们神经内科也住过，可也没有定论。此时我迫切地想知道4年前病灶长什么样子，于是家属就回家去取片子了，拿回来我一看，我瞬间想到一个成语——异曲同工（图2），于是我就把这个患者收住院了。
既然不是胶质瘤，那会是什么呢？炎症，淋巴瘤，真菌感染，弓形虫？各种可能性涌上心头，却没有头绪。第二天我在病房见到患者本人，这是一名40岁的女性，她对我们病区丝毫没有陌生感，哪里开水房，哪里微波炉，哪里小卖部，哪里医生办公室，知道得一清二楚，明显是二进宫的。而我对她好像也有点印象，似乎是某一年其他组上的病人。她是见过大阵仗的，尽管脑袋瓜子里面长着个怪东西，她却并没有表现出多少恐惧，相反，她从容地跟我聊起她的过往史。早在17年前，也就是她23岁的时候因为肾脏不好做过肾移植手术，术后长期服用骁袭（5粒/天）和甲泼尼龙（1粒/天），术后肾功能一直平稳。4年前她因左侧肢体无力及复视去外院就诊，头颅MR检查发现右侧中脑和丘脑两个环形强化的病灶（图2），当时神经外科考虑胶质瘤可能，尽管知道这个位置的胶质瘤等于判了死刑，但患者还是接受神经外科的建议进行右侧丘脑病灶的活检术。然而脑活检的结果却出乎所有人意料，没找到胶质瘤细胞。神经外科考虑细针活检可能没有取到病变核心组织，所以建议还是按照胶质瘤进行放射治疗，不过此时患者下定决心要回家了，回家干啥？等死。然而左等等，不死，右等等，还是不死，等了一个月症状反倒还有所好转，所以她纳闷了，于是就上医院复查核磁共振，而结果让人瞠目结舌，病灶几乎消失了（图3）！
这也就是她4年前为什么到我们科住院的原因，当时经过多方讨论，最后考虑为“淋巴瘤样肉芽肿”，住院期间用了点激素（15mg地塞米松/天）就回家了，4年来患者随访过几次头颅磁共振，均未见到病灶复发。时光荏苒，一晃眼就到了2020年年初，这场疫情可谓亘古未有，患者同我们大多数人一样，每天惶惶不可终日，食，不甘味，夜，不能寐，偏盲这个症状就是从这个时候悄悄出现的。而等疫情控制住，她脑子里又跑出这个“老句三”（沪语，详见百度），所以患者总结陈词：“章医生，为什么世界上所有倒霉事都让我摊上了？！”。
事出反常必有蹊跷
我不信邪，事出反常必有蹊跷。我试图建立出几种可能的因果联系：
可能性一：和肾脏疾病有关。众所周知，系统性血管炎（比如红斑狼疮）可以引起肾脏病变及颅内血管炎（图4），尽管画风不尽相同，但自身免疫性疾病复发似乎可以顺利成章地解释这一切。那她当年肾脏究竟出什么问题？患者回忆说最开始是蛋白尿，起初内科保守治疗，但到后来发现肌酐尿素氮显著升高，最后不得已只能换肾，在我强烈要求下，家属从家里拿来了出院小结，结论是：IgA肾病。IgA肾病是最为常见的一种原发性肾小球疾病，是指肾小球系膜区以IgA或IgA沉积为主的原发性肾小球病，其临床表现为反复发作性肉眼血尿或镜下血尿，可伴有不同程度蛋白尿，部分患者可以出现严重高血压或者肾功能不全，但我从没听说过IgA肾病引起颅内病变的报道，这条线路戛然而止。
可能性二：抗排异药吃出来的。抗排异的副作用之一是引起机会性感染，仅从影像上看，真菌、结核或者弓形虫感染都有可能（图5），但不经治疗它们能自行消失？
图5. 弓形虫、结核和真菌感染的影像表现几乎无法区分。Assoc Prof FrankGaillard. https://radiopaedia.org/cases/cerebral-toxoplasmosis-3?lang=us.Wei J（卫杰）, Li XY（李向宇）, Zhang Y（我）. Central nervous system Cryptococcoma mimicking demyelinatingdisease: a case report. BMC Neurol. 2020 Aug 12;20(1):297. Juan Carlos Cataño. NEngl J Med 2007; 357:2166. DOI: 10.1056/NEJMicm066067.
难道她真那么倒霉？又是IgA肾病，又是淋巴增殖性疾病，弄不好还有一个胶质瘤？这横一刀竖一刀哪天是个头哇？寸有所长，尺有所短，尽管我会编故事，但要说实打实的影像解读还得靠高人，我拿着这些资料去咨询初曙光教授（图6），“这不PTLD吗？”初曙光教授掷下这几个字，我赶紧上网查阅影像表现，没得选，就是它。移植后淋巴增殖性疾病(posttransplant lymphoproliferative disorders)是移植术后一种严重并发症，中枢神经系统还是好累部位之一，只可惜4年来没人看出来。
图6. 初曙光教授，上海东方医院放射科主任，主任医师，医学博士，硕士研究生导师。
中枢神经系统PTLD
PTLD是一种罕见的器官移植术或骨髓移植术后出现的淋巴增殖性疾病，其发病与受者免疫功能低下及Epstein-Barr病毒(EBV)感染高度相关。心脏移植、心肺联合移植和小肠移植术后出现PTLD的概率较高，而肾移植和肝移植的发生率相对较低，机理可能与所需免疫抑制强弱度不同有关。本例患者为肾移植术后，肾移植术后5年出现PTLD的概率为1%，10年的概率为2.1%。
中枢神经系统PTLD具体的发病率不详，尸检研究发现PTLD在移植术后患者中出现的概率约为2-7%，在所有PTLD的患者中，累及中枢神经系统者约占24.5%。中枢神经系统PTLD在磁共振通常表现为环形强化病灶，实体部分在DWI上表现为高信号，非强化部分为低信号，SWI上可见与强化对应的环形低信号带，该表现有别于原发性中枢神经系统淋巴瘤。脑脊液PCR如发现EBV核酸序列有助于PTLD的诊断。PTLD最终的确诊依赖病理活检。
接着我们完善相关检查。患者血液中EBV DNA拷贝数为2.86E+04/ml（<5.0E+02），脑脊液的二代测序也捕捉到了EBV序列（511序列数）。磁共振影像也是典型得不要不要的（图7）。
关键是病理报告，患者4年前的病理报告没有确切结论，因此我们让家属到手术医院借出当年的病理片，然后会同病理科进行三堂会审。HE染色上可见大大小小形态不规则的淋巴细胞，伴有肉芽肿形成、出血和坏死，病理科补充了当年没有做的几个免疫标记物，其中CD20和EBER为阳性，所以报告结论是淋巴瘤样肉芽肿（图8）。这个时候无论从临床、影像还是病理都支持PTLD的诊断，那该怎么治疗呢？
PTLD的没有统一的治疗方案，但免疫抑制剂的减量或调换是最最根本的措施，其他的方案有美罗华、化疗、手术、放疗、免疫治疗和抗病毒治疗等。所以我们首先让家属去找她的移植科医生，问问能不能改换或者减少免疫抑制剂，不过移植科医生认为目前应该先把颅内的病灶解决掉，贸然改换免疫抑制剂有可能会发生排异反应。于是这个皮球又踢回来了，我们该怎么办呢？我首先想到她4年前等死的经历，等等等等居然就等好了，说不定此病有自愈的概率？所以我说先住院观察，期间给他上了地塞米松和更昔洛韦等我们神经科力所能及的治疗方案。还真别说，患者感觉她视力障碍一天比一天恢复，正当我们自我感觉良好之时，复查的头颅磁共振让我们顿时傻眼，病灶变大了（图9），我的脑袋嗡地也变大了，此时我明显感觉力不从心，不是我们的菜最好别去碰吧，所以血液科接手这个患者，经过6轮美罗华治疗，患者颅内病灶几乎全部消失（图9）。
图9. 颅内病灶的演变
后记