MPO-ANCA阳性的多脑神经炎(附1例报告及文献复习)
脑神经受损是神经内科常见的征候学之一，多与其他症状体征伴随存在，但也可以是患者的唯一症状或突出症状。脑神经在通过骨性孔道及脑膜到达头颈部各个部位的走形过程中容易受到各种局部或全身性病变的损伤，包括肿瘤、感染、血管炎和结缔组织疾病，等[1]。
抗中性粒细胞胞质抗体(anti-neutrophilcytoplasmic antibody，ANCA)相关的血管炎(ANCA associated vasculitis，AAV)是一组非特异性小血管炎，特征是存在识别中性粒细胞胞质抗原的自身抗体，中性粒细胞内髓过氧化物酶蛋白(myeloperoxidase，MPO)是这些抗体识别最常见的特异性抗原之一。
文中报道1例以多脑神经炎为主要临床表现的MPO-ANCA阳性患者，结合文献复习对该病例临床资料进行分析讨论。
1 病例资料
1.1病史
患者男性，56岁。因“反复头痛2个月余，伴发声音嘶哑、吞咽困难4 d”于2018年6月5日步行收入复旦大学附属华山医院。
患者于2018年4月起无明显诱因出现头痛，伴恶心、呕吐，双侧耳鸣及听力下降，右侧重于左侧，无肢体乏力、麻木及抽搐，无意识障碍及二便障碍，无面部偏瘫及麻木，无视物模糊、重影，等。先后就诊于3家医院，予以地塞米松5～10 mg静脉滴注数天后头痛好转，停药即复发，每次复发头痛程度较前渐有加重。此次停药4 d头痛再次复发，并出现声音嘶哑及吞咽困难。
1.2既往史
2017年11月因鼻塞在当地医院行手术治疗(具体不详)。有双侧分泌性中耳炎病史。
1.3个人史和家族史
无特殊。
1.4体格检查
体温37℃，脉搏78次/分，呼吸20次/分，血压125/78 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)。神清，双侧巩膜充血明显(图1)，全身皮肤无黄染，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音，全腹无压痛及反跳痛。
1.5神经系统检查
声音嘶哑，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反射灵敏，双侧闭目、闭唇差，口角无歪斜，伸舌居中，悬雍垂偏左，双侧咽反射消失，颈软，双侧耸肩肌力4-级，四肢肌力、肌张力正常，深浅感觉粗测正常，双巴氏征(-)。双侧听力检查粗测均有听力下降。
1.6实验室检查
血常规、凝血功能、肝功能、肾功能、心肌酶谱、电解质、肿瘤指标及甲状腺功能均在正常范围。尿常规未见明显异常。狼疮抗体、风湿全套、抗核抗体、甲状腺抗体、抗心磷脂抗体均(-)，红细胞沉降率21mm·h-1。血免疫固定电泳、Ig G4抗体、副肿瘤标志物均正常。ANCA示c-ANCA(-)，p-ANCA(+)，蛋白酶-3(PR3)0.7 AU·m L-1，髓过氧化物酶(MPO)52.6AU·m L-1。脑脊液压力、常规、生化、细菌及真菌染色、寡克隆带均未见明显异常。脑脊液脱落细胞学检查:未见恶性肿瘤细胞，见大量吞噬细胞及少量淋巴细胞。
1.7辅助检查
肌电图检查未见明显异常。肺CT未见明显异常。颅底MRI示双侧中耳乳突区见混杂异常信号影，增强后显著不均匀强化。颞骨薄层CT示双侧乳突炎症可能(图2、3)。PET-CT示双侧乳突气化，局部骨质硬化伴FDG代谢轻度弥漫性增高，考虑炎性增殖性病变可能性大。余全身(包括脑)PET显像未见FDG代谢明显异常增高灶。双肺散在小斑片结节未见FDG代谢异常增高，考虑炎性。
1.8诊治经过
予以甲泼尼龙500 mg冲击治疗5 d后逐步减量，住院第3天头痛完全缓解，第10天患者声音嘶哑明显好转，双侧面神经恢复正常，继续给予环磷酰胺1.0 g每月序贯治疗。目前患者病情平稳，头痛无复发。
2 文献复习
在PubMed数据库以“ANCA、MPO、vasculitis，cranial neuropathies”等关键词进行检索，获取25篇[2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26]文献，报道累及脑神经的MPO-ANCA阳性AAV病例共计29例;以“ANCA、MPO，血管炎和脑神经”等关键词在万方、中国知网等数据库进行检索，获取2篇[27，28]国内文献报道MPO-AAV患者累及脑神经，共计6例。复习上述病例并结合本病例的临床特点进行总结分析[2～4，7～28，本例](表1)。
3 讨论
AAV是一种全身性坏死性小血管炎，多累及小动脉、小静脉及毛细血管，较少累及中动脉和中静脉。根据2012年Chapel Hill会议修订的血管炎命名，AAV可分为以下几类:(1)显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA);(2)伴有肉芽肿的多血管炎(polyangiitis withgranuloma，GPA);(3)伴有嗜酸性粒细胞增多症的多血管炎(polyangiitis with eosinophilia，EGPA)[29]。
不同人群中AAV的发病率大致相似，每年每百万人口中有11～47例，但其类型各不相同。例如，GPA患者在挪威、英国、澳大利亚和新西兰的人群中更常见，而MPA患者在西班牙、中国和日本更为普遍[30]。
其中，MPO抗体阳性的MPA是中国最常见的ANCA相关血管炎类型。这些人群中ANCA相关性血管炎类型的差异可能反映了遗传差异，同时环境因素也可能起重要作用。
一些遗传学研究显示PR3阳性AAV与人白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)中的DP亚型相关，而MPO阳性AAV则通常与HLA-DQ相关。全基因组关联分析(Genome Wide Association Studies，GWAS)也提示基因主要影响的是ANCA抗体分型(PR3或MPO)，而不是目前的临床分型。此外，很多基于ANCA抗体类型进行的临床研究，也都证实这两类型存在不同之处[31，32]。随着对该疾病的逐步认识以及一些非典型的病例报道，该分类已不能满足临床需求。一些专家提出根据血清抗体进行分类，即MPO或PR3阳性ANCA相关血管炎。
本病例未发现有哮喘及嗜酸性粒细胞增多，EGPA诊断依据不足。此外，GPA有相对完善的诊断标准，而该患者不符合GPA诊断，故而临床考虑MPA可能性大，但其并未出现MPA常见部位的受累，即为非典型病例。
基于此，本病例选择抗体分类诊断为:MPO阳性AAV，并且对目前报道的伴有脑神经损害的MPO阳性的AAV患者进行了研究。
汇总的36例MPO-AAV(表1)中26例为日本患者，7例为中国患者，日本和中国病例共占比近92%。目前，所报道的MPO-AAV患者年龄跨度很大，从4～85岁，但最常见的还是老年患者。
本研究中MPO-AAV患者年龄介于46～80岁，中位数为65.6岁，男女比例为1∶1，本病例为老年男性。
本研究总结36例MPO-ANCA阳性患者中，合并鼻窦炎、中耳炎等耳鼻喉科疾病有11例(31%);合并乳突病变患者共6例(17%)，而本病例在头痛前反复出现鼻炎表现，但并无明确鼻窦炎表现，考虑为AAV前驱症状。其头颅CT及MRI可见双侧乳突弥漫性信号影，乳突炎性增殖性病变可能(图2、3)。这些均提示首诊为上述症状的患者必要时应完善血管炎抗体检查。而乳突部位的病变应得到临床医生更多的关注。
本病例突出的临床表现即为头痛、巩膜炎(图1)以及多脑神经病变。本研究汇总MPO-ANCA抗体阳性患者病例中的脑神经损害以位听神经受累最常见(36.1%)，其次为面神经、外展神经及三叉神经。肉芽肿性的AAV坏死、损伤及压迫，或者脑膜局限性或弥漫性增厚直接延伸均可导致脑神经损害。此外，伴行的滋养血管受累，神经表面小动脉炎性闭塞导致神经缺血也是脑神经损害的重要原因，多见于不伴肉芽肿的AAV。
本研究结合文献的36例MPO阳性AAV患者中，合并肥厚性硬脑膜炎的病例共22例(61%);16例单神经受损的患者有6例累及视神经(38%)，其中4例伴肥厚性硬脑膜炎;这可能与视神经由三层脑膜延续而来的解剖特点有关。本研究中累及眼动神经组共有14例，伴肥厚性硬脑膜炎11例(79%);累及三叉神经9例，伴有肥厚性硬脑膜炎8例(89%);累及面神经12例，伴有肥厚性硬脑膜炎10例(83%);提示这些神经受累的病因大多与脑膜增厚有关。
所有的患者中累及后组脑神经共有9例，除了本例患者外，其余8例都伴有肥厚性硬脑膜炎(89%)。本病例受累的脑神经为Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ，按走形分布波及后组及桥小脑角组，头颅MRI平扫+增强未见脑膜肥厚及肉芽肿样病变，推测病因为伴行的滋养血管受累所致，为首次报道的不伴肥厚性硬脑膜炎并累及后组脑神经MPO-AAV病例。
值得一提的是，单神经受累中有6例累及位听神经，与视神经受累比例相同，但是无1例伴有肥厚性硬脑膜炎;累及位听神经的有13例，为最常见的受累脑神经，但其中伴肥厚性硬脑膜炎的只有4例(31%)。很显然导致位听神经损害的病因与其他脑神经损害比较存在差异。
此外，在36例脑神经损害为主的MPO-AAV患者中伴有周围神经(不包括脑神经)损害的仅1例，伴中枢神经损害的只有2例。这表明伴脑神经损害的MPO-AAV可能是一类有共同发病机制的疾病。
目前，关于糖皮质激素作为ANCA血管炎治疗的首选药物已得到一致认可，环磷酰胺及霉酚酸酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等药物可作为缓解后维持治疗的备选药物。活动期或病情严重者还可静脉注射人免疫球蛋白或行血浆置换等。常规治疗无效的难治性患者可选用抗CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)等。合并神经系统损害的ANCA相关性血管炎患者经治疗后多数临床症状明显改善，约50%患者在治疗缓解后的5年内复发[33，34]。
目前本病例激素联合环磷酰胺的治疗方案有效，但仍需密切随访，制定更长时间(18～24个月)的治疗方案。MPO-AAV是一类反复发作并逐步进展的疾病，多脑神经炎等非严重表型可能为长期病程的早期表现，对该疾病的早期诊断及精准治疗尤为必要。
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