Flagship斥资5000万美元，Ring如何用共生病毒体打破基因疗法旧局面？【Flagship系列案例】 / 开普饭

2019年12月20日，著名的风险投资机构Flagship Pioneering宣布斥资5000万美元，推出一家名为Ring Therapeutics的主攻新型基因疗法的公司，并且表示Ring Therapeutics公司的技术有望打破当前基因疗法的尴尬困境。

Flagship Pioneering用5000万美元为Ring Therapeutics贴上了“未来可期”四个字，然而我们还是会忍不住去疑虑——一个成立于2017年，尚且年幼的公司要用什么来推动新型基因疗法的发展？而作为该公司制胜法宝的Anellovector疗法，比起现有的基因疗法，它又有何独到之处呢？

以一个疑问引起的新型基因疗法

病毒与我们人类息息相关。对于病毒群的世界，我们还有许多的未解之谜。当然，有谜题也就会有想要解题的人。这个世界上存在人类共生病毒吗？如果有，能否利用它来创造治疗方法呢？为了解答这个问题，由Ring Therapeutics的创始首席执行官Avak Kahvejian博士、Flagship pioneer的高级经理Erica Weinstein博士带领的创业科学家团队走上了探寻之路。

终于，他们发现了一类名为 Anellovirus的神秘病毒，并在研究了1000多种此类病毒的生物学特性之后，得到一个非常重要的发现：这类病毒不但对人体无害，还可以在细胞内停留较长的时间，且不会激发免疫反应。这使其成为了一个可多次提供治疗的潜在给药系统。

Ring Therapeutics由此而诞生。Ring Therapeutics通过利用人类共性病毒的生物学特性，开创了第一个可重做和可靶向的基因治疗平台，旨在将基因治疗的应用范围扩展到基因替代之外，为治疗以前无法治愈的疾病提供了更广泛的方式和机制。

Ring Therapeutics的管理团队由五位业内资深人士组成。首席执行官Tuyen Ong，他以优异的成绩取得了伦敦大学学院的医学博士学位和纽约大学斯特恩商学院的工商管理硕士学位。除了是Ring Therapeutics的首席执行官之外，他还是一名内科医生、生物企业家以及Flagship Pioneering的首席执行官合伙人。

Simon Delagrave是Ring Therapeutics的平台与生物学副主任，他毕业于麦吉尔大学生物化学专业，而后又取得了麻省理工学院生物化学博士学位。以及Ring Therapeutics的研发部主管Roger J. Hajjar，他先得获得哈佛医学院和哈佛-麻省理工学院健康科学与技术分部的医学博士学位。

Nathan Yozwiak博士是Ring Therapeutics的病毒基因组学总监，他在加州大学伯克利分校获得传染病学博士学位，在约翰霍普金斯大学获得分子和细胞生物学学士学位。而他的研究生学业是在加州大学旧金山分校的Joe DeRisi实验室完成的，在那里他利用病毒微阵列和深度测序技术，研究检测和发现儿科疾病中已知的以及新的病毒，其中包括第一个临床宏基因组学研究。

最后一位Sadettin Ozturk博士，他担任Ring Therapeutics的CMC和制造业务部高级副总裁。他在土耳其安卡拉大学取得化学工程硕士学位，而后又在安阿伯市的密歇根大学攻读了博士。除此之外，他还获得了加州大学伯克利分校哈斯商学院的MBA证书。

Ring Therapeutics五位管理人员信息

Anellovector疗法：从“新”出发释放基因治疗潜力

病毒世界是生物圈中最丰富的组成部分。科学家们通过测序技术，计算基因组学的进步以及纯粹的蛮力，清晰的阐明了它的复杂性。就像Leeuwenhoek通过显微镜观察微生物一样，我们无论从哪个方向去寻找病毒，捕捉到的都会是一个巨大的病毒星系，而共生病毒体只是那个被我们低估的、有待开发的病毒世界里的冰山一角。

而Ring Therapeutics就利用这既渺小又庞大的冰山一角，创造出了一种由单链DNA环组成的非基因载体工程载体。经过给药，这些环会作为附加体保留在细胞核中，它们具有罕见的无害潜力，在不损害组织或激活免疫系统的情况下将DNA转移到新的细胞中。

Anellovector平台的建立，代表着人类在基因治疗的领域又往前迈出了新的一步。

Ring therapeutics创始人Avak Kahvejian博士曾经这样说：“我们相信Anellovector疗法代表了基因治疗和更广泛的DNA药物的未来。共生病毒体的潜在生物学、多样性，以及数千年来与我们共同进化的事实，为我们提供了革命性的新见解，利用我们的专有平台，我们可以开发出更为安全有效的药物。”

那么Anellovector疗法具体又有些哪些特征？与现有的基因治疗模式相比，它的优势是什么呢？

首先，目前的基于病毒的基因治疗平台，由于病毒可以随机整合到人类基因组中，存在破坏重要基因功能的风险，引发基因突变、激活原癌基因和控制基因的关闭等。而Anellovector在细胞核中保持附加体的状态，不会影响基因组，这消除了插入突变的潜在风险，使得基因治疗更安全。

其次，Anellovector疗法能够克服预先存在的免疫屏障，具有细胞和组织特异性的疾病靶点，可以根据需要重新给患者用药。Anellovector疗法经过设计之后还可以适应多种治疗模式，并且通过多种管理途径交付。

再者，现有的基因治疗模式，比如过去几年非常热门的基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法，这种病毒疗法有一个非常明显的缺点。每一位患者，一生只有一次治疗机会，因为当病毒进入人体，人体免疫系统会留下它到访的印迹，并且在它第二次进入人体的时候，将之清除干净。

也就是说，当使用AAV基因疗法的患者没能达到预期的治疗效果，他们也无法再次接受治疗。并且在部分患者中，这类病毒会引起免疫反应，从而限制了治疗。而Anellovector疗法在这一点上具有十分明显的优势，因为它有可能治疗存在的免疫障碍的患者以及部分需要再次治疗的患者。

除此之外，Ring还正在开发一种内部专有能力，得以快速扩大制造规模，探索各种Anellovectors的广泛治疗潜力，然后通过实施最先进的制造技术，将生产规模扩展到商业层面。

多年以来，利用基因治疗为患者提供解决方案的承诺一直受到广度有限、无法重做和耐受性差的阻碍。Ring Therapeutics的新方法有可能彻底改变这一领域，使这些挑战成为过去，并释放基因治疗和更广泛的 DNA 药物的全部潜力。

Flagship Pioneering：Ring Therapeutics的“大地之母”

Ring Therapeutics是Flagship Pioneering一手打造的公司。虽然两个公司之间关系密切，但是它们并不是总公司和子公司这种复杂的“母子”关系，它们更为独立。不过我们也不能以简单的投资关系将其定论为“非亲养子”，它们要更加的亲密。

Flagship有一项非常独特有趣的假说驱动创新工艺。他们每年会提出80~100个牵强的假设，探索“如果......可行吗？”，然后与专家合作去尝试突破这些假设，他们称之为“探索”。而有希望的探索就会进入下一阶段，成为“ProtoCos”，而后的某一天，当“如果......”变成了“结果是......”就代表着一家新公司马上就要成立了。Ring Therapeutics就是在这种模式下诞生的。

最后，新公司成长为“CrowthCo”，获得外部投资，有了新的合作伙伴，创造出属于自己的价值，然后完成上市。这就是一份完美的答卷。

图源：Flagship Pioneering官网

Flagship Pioneering就像是一群起义者，通过构思、创造和开发一流的生命科学公司来改变人类健康和可持续性。它设想在现有市场之外去构思创造出新的解决方案，这一大胆的举动远远超越了在位者寻求的相邻的、持续的创新。

Flagship Pioneering利用科学和企业家精神设想替代未来，从看似不合理的主张开始，通过进化方法引导变革成果。他们认为由团队来扮演开拓者的角色是最好的，并认为这是一个可以教授、学习和复制的过程。Flagship Pioneering吸引、发展和留住世界顶尖的科学、创业和管理人才，然后将创新能力、企业领导能力和专业资本管理结合在一起，系统地生产出一流的公司。

而Flagship Pioneering作为这些公司的创始人、主要资源提供者和主要所有者，会向他们提供Flagship Pioneering生态系统的全部资源，并为公司的长期成功承担责任。这种模式是创新的，但并不是容易的，在这个专业性极强的领域，只有拥有专有平台的企业，才能跨多个领域持续推出重要的新产品。Flagship Pioneering通过创造世界上最具创新性和价值的生命科学公司，为他们的资本伙伴也带来了非凡的回报。

这是一场投资，更是一项创业。自2000年以来，Flagship Pioneering采用这套工艺培育了100多家科研企业，总产值超过300亿美元。得到了超过33亿美元的总资本承诺的支持，其中超过19亿美元用于其先驱公司的成立和成长，以及来自其他机构的100多亿美元的后续投资。

目前的旗舰生态系统由39家变革性公司组成，包括Axcella Health, Evelo Biosciences , Foghorn Therapeutics, Indigo Agriculture, Kaleido Biosciences, Moderna Therapeutics , Rubius Therapeutics , Seres Therapeutics, and Syros Pharmaceuticals 。

拥有前沿的技术资源加上雄厚坚实的后盾，Ring Therapeutics的Anellovector疗法前景可观。不过我们也不能盲目自喜，毕竟这场马拉松战役，不到最后一刻，谁都不知道结局，期待将来收到Ring Therapeutics的捷报。

浅谈中国基因治疗现状

近年来，国内的基因治疗领域也逐渐兴起，但不管是病毒载体、亦或是基因编辑技术等方面国内与国际先进水平都有明显的差距。众所周知，基因治疗的研究用“烧钱”来形容一点不夸张，即便不再是“10年10亿美金”的时代，基因研究这条路也不是好走的，周期长、风险大以及成本高这些不确定因素依然存在。

这个时候，资本的重要性可想而知了。除了资本，还有人才也是非常重要的，引进和培养在细胞和基因治疗领域的专业人才也是必不可少的。最后，一个产业的兴起离不开国家政策的支持。只有当人民，科学家们，资本企业以及政府形成一个良性的循环，产业随之蓬勃向上发展。