本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2021,37(6)：613-616
DOI：10.19538/j.fk2021060104
【引用本文】窦莎，李艺，崔恒.初诊上皮性卵巢癌的一线化疗［J］.中国实用妇科与产科杂志，2021,37(6)：613-616.
作者：窦莎，李艺，崔恒
基金项目：国家重点研发计划（2016YFA0201404）
作者单位：北京大学人民医院妇科肿瘤中心，北京100044
通讯作者：崔恒，电子信箱：cuiheng20@163.com
卵巢癌是死亡率最高的女性生殖系统恶性肿瘤，其中上皮性卵巢癌是最常见的病理类型（约占90%）。因上皮性卵巢癌起病隐匿，并且缺少有效的筛查及早期诊断方法，约75%的患者在初次诊断时即为晚期（FIGO分期Ⅲ/Ⅳ期），5年生存率约为20%～30%。目前晚期上皮性卵巢癌的初始治疗模式为肿瘤细胞减灭术+铂类为基础的联合化疗+一线维持治疗。由于晚期上皮性卵巢癌复发率高，为提高患者的生存率，规范的初始治疗至关重要。初次肿瘤细胞减灭术的彻底性是提高晚期上皮性卵巢患者生存率的基石，应争取做到满意（残留病灶≤1cm），最好无肉眼残留病灶。近年来，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂靶向治疗和免疫治疗逐渐兴起，其中贝伐珠单抗、奥拉帕利和尼拉帕利3种PARP抑制剂已进入晚期上皮性卵巢癌的一线治疗用药行列，占有重要地位。含铂化疗仍是晚期上皮性卵巢癌初始治疗中最重要且不可替代的辅助治疗手段。本文主要对初诊上皮性卵巢癌的一线化疗方案进行阐述。20世纪90年代初至21世纪初，GOG-111和OV-10研究均显示，紫杉醇联合顺铂方案治疗上皮性卵巢癌的无进展生存时间（progression-free survival，PFS）和总生存时间（overall survival，OS）均优于环磷酰胺联合顺铂方案，奠定了紫杉醇在上皮性卵巢癌化疗中的地位，紫杉醇联合顺铂方案成为当时晚期上皮性卵巢癌化疗的一线方案。随后进行的GOG-158研究显示，紫杉醇联合卡铂方案与紫杉醇联合顺铂方案相比，PFS和OS差异无统计学意义，但紫杉醇联合卡铂方案的副反应更小，以血液学毒性为主，有较多3～4级血小板减少，而紫杉醇联合顺铂方案有较多的粒细胞减少、胃肠道毒性、肾毒性和神经毒性；对患者生活质量影响的差异有统计学意义，卡铂组的耐受性和生活质量更好。根据上述研究结果，紫杉醇联合卡铂方案成为晚期上皮性卵巢癌的一线化疗方案。随后，对于改变紫杉醇和卡铂的剂量、给药间隔或加入其它药物是否能够改善预后，多项临床试验进行了探索。GOG-0182研究中探索了紫杉醇联合卡铂方案中加入第3种化疗药物是否改善预后，在不同分组中分别加入吉西他滨、多柔比星和托泊替康，结果显示额外加入的化疗药物未能改善PFS和OS，并且血液学毒性明显增加。JGOG3016研究显示，与紫杉醇联合卡铂3周疗方案相比，紫杉醇剂量密集方案（紫杉醇80 mg/m2每周，卡铂AUC 6每3周）能显著提高PFS和OS，但同时3～4级贫血发生率显著增加。随后进行的GOG-0262研究却得出相反结论，与紫杉醇联合卡铂3周疗方案相比，紫杉醇密集方案未能改善PFS和OS。MITO-7研究显示，紫杉醇联合卡铂周疗方案（紫杉醇60mg/m2，卡铂AUC 2）未能改善PFS和OS，但3～4级粒细胞减少和血小板减少、严重神经病变的发生率下降，提出紫杉醇联合卡铂周疗作为晚期上皮性卵巢癌化疗的一线方案是可行的。ICON8研究对紫杉醇联合卡铂3周疗方案、紫杉醇剂量密集方案和紫杉醇联合卡铂周疗方案进行比较，结果显示3组间PFS和OS无显著差异，粒细胞减少和神经病变发生率相似。综上所述，目前尚无任何化疗方案的疗效超过经典的紫杉醇联合卡铂方案，其卓越地位迄今无法撼动，一直是国际公认的首选方案。2021年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐的初诊晚期上皮性卵巢癌首选化疗方案亦仍为紫杉醇（175 mg/m2）联合卡铂（AUC 5～6）3周疗（TC方案），将紫杉醇剂量密集方案和紫杉醇联合卡铂周疗方案作为其他推荐方案。根据ICON-7和GOG-218研究的结果，2021年NCCN指南推荐的另一个初诊晚期上皮性卵巢癌优选化疗方案为TC方案联合贝伐珠单抗之后贝伐珠单抗维持。ICON-7研究显示，与TC方案相比，加入贝伐珠单抗（7.5 mg/kg，每3周）后，PFS和OS均未改善，但在高风险患者中（Ⅳ期、无法手术的Ⅲ期、减瘤术后残留病灶＞1cm的Ⅲ期），PFS和OS均有获益。GOG-218结果显示，与TC方案相比，加入贝伐珠单抗（第2周期开始加入，15 mg/kg，每3周）后，PFS有获益，中位PFS延长3.8个月，OS无获益。对GOG-218入组人群进行亚组分析，结果显示，有腹水的晚期上皮性卵巢癌患者中使用贝伐珠单抗，PFS和OS均有获益，中位PFS延长4.8个月，中位OS延长3.4个月。另一个亚组分析结果显示，在Ⅳ期上皮性卵巢癌患者中使用贝伐珠单抗，OS有获益。综上所述，晚期上皮性卵巢癌患者初始化疗中使用贝伐珠单抗的指征为：Ⅳ期、无法手术的Ⅲ期、Ⅲc术后有残留病灶，术前有大量腹水者。此外，基因检测BRCA和HRD均为阴性的晚期上皮性卵巢癌患者，亦可考虑使用贝伐珠单抗联合化疗及维持治疗。MITO-2研究显示，与TC方案相比，卡铂联合脂质体阿霉素方案未能改善PFS和OS，并且血液学毒性增加（3～4级贫血、血小板减少），但脱发和神经病变发生率显著降低。目前NCCN指南推荐卡铂联合脂质体阿霉素方案作为晚期上皮性卵巢癌的其他推荐方案。结合MITO-2研究，显著贫血或血小板减少的患者不应使用此方案，而神经病变高危或已出现神经病变患者，或对外貌要求高需要避免脱发的患者，可考虑使用卡铂联合脂质体阿霉素方案。SCOTROC1研究显示，与TC方案相比，卡铂联合多西他赛（75 mg/m2）方案未能改善PFS，2年生存率无显著差异，3～4级中性粒细胞减少的发生率和并发症（4级中性粒细胞减少伴发热，4级中性粒细胞减少持续＞7 d）发生率增加，但急性过敏反应、感觉和运动神经毒性的发生率均显著下降。目前NCCN指南推荐卡铂联合多西他赛方案作为晚期上皮性卵巢癌的其他推荐方案。因此，中性粒细胞减少或高危患者应避免使用此方案，而对紫杉醇过敏或神经病变高危患者（如合并糖尿病），可考虑使用卡铂联合多西他赛方案。
3.1 化疗方案选择的规范 根据NCCN指南，晚期上皮性卵巢癌患者进行初始化疗时，应首先考虑使用紫杉醇联合卡铂3周疗方案，若有高危因素，如Ⅳ期、腹水、减瘤不满意，可考虑加入贝伐珠单抗。当存在一些情况，如紫杉醇过敏、神经毒性严重和脱发严重等，可考虑卡铂联合多西他赛或卡铂联合脂质体阿霉素；患者年龄大于70岁，可考虑卡铂单药或紫杉醇联合卡铂周疗。不应直接越过首选方案，无任何理由地直接使用其他推荐方案以及特定情况下的方案。
3.2 药物选择的规范 TC方案中的紫杉醇和卡铂，不能随意用其他相似药物来替代，如用脂质体紫杉醇或白蛋白结合紫杉醇来替代紫杉醇，或用奥沙利铂、奈达铂、洛铂来替代卡铂。目前尚无头对头研究评价在晚期上皮性卵巢癌初始化疗中，脂质体紫杉醇或白蛋白结合紫杉醇联合卡铂是否与紫杉醇联合卡铂的疗效相当。另外，Ishida 等发现，脂质体注射后血液中聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）脂质体的快速清除现象［称为ABC现象（accelerated blood clearance）］可能导致多次脂质体给药的药代动力学改变，从而影响后续脂质体相关药物的疗效。在2002年，Armstrong提出将卵巢癌作为慢性病进行管理，在选择治疗药物时，应顾及到其对后续治疗的影响。若在初始化疗中直接使用脂质体紫杉醇，那么后续若病情需要改用脂质体阿霉素，或复发后需要使用脂质体阿霉素或其他脂质体类药物，由于ABC现象，后续药物的疗效可能会打折扣。所以，在初治一线化疗中，用脂质体紫杉醇代替紫杉醇是不合适的。
3.3 药物剂量和给药的规范 初治的晚期上皮性卵巢癌患者，应按照NCCN指南推荐的药物剂量，足量给药。当患者年龄大于70岁，或随着治疗周期的增加，出现血液学异常、肝肾功能异常等情况时，也应规范进行药物减量。手术完成至术后第1次化疗的时间间隔不应超过25 d，否则会影响患者的生存时间。每次化疗间隔时间也应尽量做到每3周1次（卡铂联合脂质体阿霉素方案每4周1次），做好化疗副反应的防治，尽量不因治疗化疗副反应而被动延长化疗间隔。给药的规范，以TC方案为例，由于紫杉醇是细胞周期特异性药物，而卡铂是细胞周期非特异性药物，并且若在静脉滴注紫杉醇前使用铂类药物，可致紫杉醇清除率下降，导致副反应增加，所以应先静脉滴注紫杉醇（超过3 h），再静脉滴注卡铂（超过0.5～1h），不应更改给药顺序以及加快给药速度。临床中会见到，将TC方案分2 d给药，或顺铂分成小剂量多次给药等，都是不正确的做法，有可能增加副反应且影响疗效。
经过20余年的临床实践，目前为止，紫杉醇联合卡铂3周疗方案仍然是初治上皮性卵巢癌的一线首选化疗方案，其他一线方案均未被证实有更好的疗效。规范的化疗是治疗晚期上皮性卵巢癌的重要手段。目前临床实践中仍存在一些问题，对方案和药物的特点不熟悉、使用类似药物替代指南推荐药物和以后线方案代替一线方案等，可能影响化疗的效果和后续治疗。我们应重视初治上皮性卵巢癌化疗的规范性，以助于提高我国晚期上皮性卵巢癌患者的生存率。（参考文献略）
