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▲ 本次会议以“医药项目合作 投资并购”为主题，进一步解答医药投资人所面临的如何找项目、如何对项目进行评估、如何交易与谈判等难题。上市公司百奥泰（688177）2月8日晚间公告，公司的BAT8001（即注射用重组人源化抗HER2单克隆抗体-美登素偶联物）III期临床终点事件数达到方案规定可以进行统计分析的要求。
根据公司的初步统计分析，主要疗效指标无进展生存期（PFS）相比对照组（拉帕替尼联合卡培他滨）未达到预设的优效目标。经公司审慎考量BAT8001的后续开发风险，决定终止该项目的临床试验。
2019年12月16日，百济神州宣布其淋巴瘤药物泽布替尼与同类药物伊布替尼在华氏巨球蛋白血症的头对头试验（以临床上已经使用的治疗药物或治疗方法为对照的临床试验）未达到主要终点，该消息也导致其当天股价收跌6.21%。
今年2月9日，在百奥泰宣布其抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）未达优效目标后的次日，股价逆市大跌18.73%。
近日，就百奥泰终止其HER-2靶点ADC项目对国内创新药临床试验的启示等相关问题，写意君访谈了同写意临床研发俱乐部的3位理事和一位FDA审评专家，这三位理事是：誉衡生物CEO黑永疆，诺思格医药副总裁陈刚以及昆翎首席战略官张丹三位博士。以下是几位专家观点的整理，未经专家核对。
1、对于创新抗肿瘤药，什么情况下可以做单臂试验什么情况下就不可以做单臂试验来申报上市了？▨ 第一点，选择什么样的适应症，什么人群。CDE已有一个专门的单臂临床试验技术指导原则，是一个比较详细的指导原则。用单臂试验来申报上市，通常要满足临床急需（unmet medical need）的条件，同时在市场上没有合适的药物可用，在肿瘤情况下，单臂申请上市适用人群是末线无药可用的病人。对于一个附条件批准，由于市场上没有有效的药物，在这个情况下，如果这个产品有很好的Response Rate，可以考虑使用单臂试验申报上市。如果这个适应症已经有了很多的产品上市，这个单臂的临床试验一般是不可行的。▨ 第二点，如果要开发的新产品没有很好的治疗效果是不行的，对于产品本身要有很好的客观缓解率（Response Rate），Response Rate很高才有可能，或者起码Response比较长。比方说与一般的Response要长很多，PD-1有好几个单臂临床试验获批，主要是因为它有很长的Response Duration即缓解时间比较长，这个很重要。目前这么多PD-1，刚开始很多都用单臂试验能够上市，今后是不是还能够用单臂试验上市？取决于将来申办方有没办法去挖掘一个high unmet medical need。比方说再生元与赛诺菲在美国批了几个PD-1之后，选了一个皮肤鳞癌的适应症也上市了，一个单臂试验上市的。那么要能挖掘一个比较独特的适应症，没有别的产品有效还是可以考虑的。2、后续PD-1新药，想做国内上市适应症，注册临床试验是否必须要求做头对头研究？专家观点：在中国现在这是一个竞争激烈的领域，做单臂实验申请上市基本无路可走，联合用药对比标准治疗（SOC）研究，是现在大部分企业在做的事情。如果选了别人已有上市的一个适应症，比如选一线的非小细胞肺癌适应症势必要做头对头，因为以前可以是化疗加PD-1对比化疗，目前这个化疗加PD-1在中国已获批， 在医保能够报销的情况下，已经成为SOC，就很难再只用化疗作为对照组。在这个情况下就很难去再做一个化疗作为对照的临床试验，那么如果要想做一线的非小细胞肺癌适应症，应该就去做另一个PD-1加化疗的头对头比较。同一Class的抗肿瘤药，如果机理基本一样，在同一个适应症上如果有一个获批，那么另一个是想做优效头对头试验超过它是基本上不可能的。Best in class最重要的还是biological reason 加上临床实验的成功。在临床试验设计过程中优效试验一般来说都希望能看到，因为做一个创新药，希望能够提供比现有产品更好的效果，所以会做优效的试验。如果是末线治疗，可以与安慰剂相对比；如果做一线，必定是SOC的基础之上做联合用药的临床设计，那么一般必须是优效的，才能够获批；如果这个产品比现有产品效果更好，那么可以去做一个与有活性产品对比的优效试验，这样才能够真正能够获批。3、国内的新药试验中，做“头对头”试验的多吗？国外的情况如何？专家观点：在国内同一个class里完全相同的两个单药或联合头做头对头的临床试验非常之少。国外有些这么做的，做非劣效的临床试验还是有很多。如果开发一个新产品，比方说安全性好一点，可以做一个非劣效的设计。一般来说，非劣效试验只是为了上市而已，因为我的目的就是证明不比别人已经上市的产品差，这样也能够上市，但将来销售可能比较困难，因为和别人比没有什么优势，这个确实意义不是特别大，除非在其它方面有差异化，比如副作用更少，或者使用更方便。延伸：今年2月11日，翰思生物在Clinical.gov网站登记了PD-1抗体HX008的2/3期临床试验，治疗转移性/复发性非鳞状非小细胞肺癌。该临床与K药（Keytruda）做头对头对照，目标是mPFS非劣于Keytruda。翰思生物将其PD-1抗体与Keytruda头对头试验勇气可嘉。2021年1月20日，德国默克宣布终止PD-L1/TGFβ双抗Bintrafusp alfa的肺癌3期临床。原因是，根据分析，该药肺癌3期临床不太可能击败K药达到主要疗效终点，公司决定终止临床试验。4、能否在试验设计时把非劣效和“头对头”优效试验结合起来，万一优效不能达到，非劣效能做到，还可以保住一个NDA成功？专家观点：一般临床试验设计是，设计个非劣效转优，必须先检验是不是非劣，如果确实达到了非劣之后，再去检验是不是优效，但是不能反过来。监管部门通常接受非劣转优，如果优效失败以后考虑非劣这种情况下一般是不接受的。5、国内临床试验很少有失败的报道，是很少失败还是很少报道？专家观点：国内临床试验很少有失败的报道，有这样几个原因。▨ 第一，国内的临床试验，大部分到目前为止都是一些有已有临床验证的靶点的产品，做的都是me-too或者是所谓的me-better，只要你这个临床实验没有失误，一般不大会失败；▨ 第二，中国做的这种大型的三期临床试验还不是很多，一般是这种随机化对照试验，才会有这样所谓的失败的情况，如果这个单臂，没有真正成功或者失败的这样一种概念。因为单臂只是说有这样一个结果。相对而言，在国外就有很多临床试验失败的报道，因为在国外确实是有很多，没有经过临床验证的这些新药，就有非常非常高的失败率。我们都知道一个进入临床一期的产品，它的成功率只有10%，所以90%都会失败的，这种失败的事是很多的。如果中国会去继续开发创新药的话，那也会这样一个可能性，之所以目前失败的还比较少，那确实是因为还没有几个临床试验真正的涉及到一个优效的，或者甚至是非劣效的头对头的临床试验，这种大型的三期随机的试验还不是很多，所以就看不到这种失败的例子，将来会逐渐发生。确实我们国家的做的新药大部分都是在国外类似的药物试验已经有人做过，所以成功的概率相对比较高。我介入的大部分临床三期试验，现在一般已经运行了三年到4年之间。好的试验在期中分析或者final的时候都迅速报导并申请上市。结果可能不太好的，往往拖着慢慢做吧。尽量延缓或者减少对公司及股市的影响。专家观点：在香港的创业板和上海的科创板，新药项目进入 2期才有可能批准IPO，不排除有的企业急速推进1，2期临床，先拿这个上市融资，然后3期慢慢做，避免早早暴雷，采用这个战略。即使3期失败，用融资来的钱再买其他产品，或开发新的适应症。1，2期临床做的太快，3期成功率就是低的。急着破盲这是找死，就要想办法拖。专家观点：第一， 在临床试验停止前先不着急，在破盲前先不着急这么快，先看看拖一下；第二，不在中国做，在东欧什么地方慢慢做，以致其产生的数据结果以相当的时间不启用也没人知道。或许还有其他的办法…▽
8、百奥泰的HER-2靶点ADC没有优效试验失败对国内其他HER-2靶点ADC产品的临床研发有什么启示？专家观点：对于创新药，3期临床试验有很高比例的失败率是正常的，失败是正常的，不失败是非常不正常的，可能只是百奥泰是上市公司报出来了。项目临床失败有多种可能性。现在百奥泰自己公告出来了，这对今后中国的创新药发展的影响是积极的，会提醒大家今后的新药开发要更注重科学研判，减少失败。这一类产品有几个实验失败是非常正常的，应该对整体研发没有什么影响。重要的是要有一个正确的策略，选对适应症以及一个非常良好的设计。百奥泰此次临床3期失败的ADC，应该是仿的罗氏已有的一个PD-1，与一个并不是很好的对照药TDM-1相对照。由于罗氏的PD-1已经证明比对照药优效，所以后面的产品必须证明比它优效才有意义。百奥泰目前的trial在优效试验设计中没有达到预期终点，是失败了，百奥泰也公告终止了这个项目。它如果当时做非劣效也是不可能的，因为已经有产品显示比较好，再做非劣效试验就无意义了，可以做一个非劣效，但是要跟一个很好的产品相比较，比方说另一个PD-1。专家观点：首先做新药研发本就是高成本的事情，百奥泰公告其终止的BAT8001研发项目累计投入达2.26亿元。要保证成功率就是在前期多花点精力，否则3期太险了。若1期做的快，最佳剂量摸不到可能就停下来了。我们经常犯的错误是摸到最小有效剂量不是最大有效剂量，摸出最小剂量进入3期试验非常危险，因为1期例数太少。3期例数很多，导致异质性，因为人是不一样的。1期一定要做足，摸到最大有效剂量，2期最大的有效值是什么，最好摸出精准度，精准度最佳办法就是生物标志物。▨ 第一：适应性设计，瑞德西韦这个药国内采用传统设计实验没有成功，在美国通过适应性设计把主要观察指标变了，最终获得了阳性的结果；▨ 第三，以病人为中心的临床设计，也就是说不能全部都是双盲随机对照；▨ 第四，真实世界数据，也就是这个药在正式临床试验前是否有医生使用，有没这些数据启示。▽
10、PD-1通过Combo的方式活下来在临床试验中如何设计？专家观点：Combo不同指征它们的SOC不一样，设计上就有相当的不同。若用Combo治疗一个根本没有好治疗的疾病，比如实体胶质瘤单臂就有可能，在美国实体胶质瘤是个罕见病，罕见病允许单臂试验的，第二它多年的治疗有效性，替莫唑胺10%左右，这种情况下做到Double或Triple，不用对照，用历史对照就好。但是如果PD-1加上化疗药，非小细胞肺癌变成一线的设计则不一样。所以指征与目前的治疗手段有关，而且这个指征是否是罕见病还是大病也有关。这个策略在美国是实行的，因为在美国对于孤儿药政策特别优厚，在中国不很清楚孤儿药商业化空间有没有，在批准上非常有些好处，比如有条件批准可能快一点。Q11：像PD-1这类的产品通过孤儿药批出来以后再做Off-label使用呢？现在中国的Off-label是否是非常的普遍？专家观点：首先孤儿药的适应症开发的空间也越来越窄了。另外只有做Me-too药可以这么干，Me-too药的好处是拿任何一个小肿瘤批准上市，因为是Me-too，其他竞争对手搞其他指标上市了就是Off- lable。
