【人物与科研】陕西科技大学南江副教授课题组：噁唑酮作为新型羰基化试剂与2-烯基/吡咯基苯胺的C-H [5+1]羰基化环化反应
导语
羰基化反应（carbonylation）是直接构建羰基化合物最有效的方法之一。CO及其替代品参与的羰基化反应已被广泛研究，但仍存在高压、有毒、昂贵金属催化剂以及过量氧化剂使用等问题。因此，持续发展新的羰基化试剂具有重要意义。近日，陕西科技大学南江副教授课题组成功发展噁唑酮作为新的羰基化试剂，在无金属催化剂与氧化剂的体系下与2-烯基、2-吡咯基苯胺进行[5+1]环化，成功构建了一系列喹啉酮与吡咯并喹喔啉酮化合物（图1）。相应成果在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c01147）。
图1. 噁唑酮作为羰基源参与羰基化反应
（图片来源：Organic Letters）
南江课题组简介
南江课题组自成立以来一直从事有机合成新方法研究，目前在喹啉及其衍生物的高效合成方面取得了一定的进展。建组以来已在国际国内知名期刊发表多篇论文，包括Chem. Sci.（1篇）、Org. Lett.（4篇）、Chem. Comm.（1篇）、Org. Chem. Front.（1篇）、J. Org. Chem.（1篇）、高等化学学报（1篇）等。课题组现有博士生2名、硕士生5名。
南江副教授简介
南江，博士，陕西科技大学化学与化工学院副教授，硕士生导师。2017年毕业于西北大学，师从栾新军教授。同年就职于陕西科技大学，校聘副教授。2017年入选陕西科技大学“高水平博士”，2019年获陕西省优秀博士学位论文，2020年入选陕西高校第四批“青年杰出人才支持计划”。现主持国家和地方科研项目6项。以通讯或第一作者在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、Org. Lett.、Chem. Comm.等国际期刊发表论文20余篇。
前沿科研成果
无金属参与的噁唑酮作为羰基化试剂与2-烯基/吡咯基苯胺的C-H [5+1]羰基化反应
羰基化反应是合成含羰基化合物的重要方法，在已报道的CO与其替代品参与的羰基化反应中，仍存在条件苛刻、贵金属催化剂及氧化剂使用等问题。因此，开发新的羰基化试剂与新的反应模式仍旧非常迫切。噁唑酮由于其制备简单、反应性良好、能够参与多种化学转化，尤其是作为胺化试剂在过渡金属催化下参与C–H键的胺化反应被广泛研究，在这一领域，国际与国内多个课题组实现了一系列的胺化转化（图2左）。但相比而言，噁唑酮参与的其他类型反应则鲜有报道，近期有课题组报道了噁唑酮与胺类化合物在无金属条件下形成脲的新方法，反应过程经历Curtius重排选择性形成N–C(O)键（图2右）。深受前期工作的启发，课题组设想是否能够在脲结构上安装电性匹配的亲核单元，进一步发生分子内转化，从而构建结构复杂且高价值的环羰基分子。
图2. 噁唑酮参与的化学转化
（图片来源：Organic Letters）
基于课题组近年来实现的系列氨基导向的[5+1]环化反应，本文实现了2-烯基/吡咯基苯胺与噁唑酮的[5+1]羰基化反应（图3），成功构筑了一系列广泛存在于药物分子中的喹啉酮与吡啶并喹喔啉酮骨架类化合物。
图3. 噁唑酮参与的羰基化反应
（图片来源：Organic Letters）
课题组以2-烯基苯胺和噁唑酮作为底物进行了反应条件筛选，最终在最优条件下以85%产率得到羰基化产物。为了探究该反应适用性，课题组考察了一系列不同取代的2-烯基苯胺底物（图4），针对不同电子效应的取代基均能得到相应的羰基化产物，证明该反应对2-烯基苯胺底物具有良好的基团兼容性。
图4. 2-烯基苯胺底物拓展
（图片来源：Organic Letters）
随后课题组对反应条件进行微调，又进一步实现了更具挑战性的芳香体系2-吡咯基苯胺与噁唑酮的羰基化反应，考察了2-吡咯基苯胺的适用性（图5）。结果表明，发展的新型羰基化反应对2-吡咯基苯胺同样具有广泛的底物适用性。
图5. 2-吡咯基苯胺底物拓展
（图片来源：Organic Letters）
随后，课题组对该羰基化转化的实用性进行了研究（图6）。两类目标产物均完全可以进行放大合成，且能够有效用于活性生物分子的后衍生转化。此外，对产物进行有机转化得到了相应的氯代和苯基取代的喹喔啉分子。
图6. 大量转化和实用性考察
（图片来源：Organic Letters）
最后，课题组设计系列控制实验对该新型羰基化反应进行机理的深入研究，通过同位素标记与关键中间体合成等实验证明了羰基的来源，也进一步提出了可靠的反应路径，该转化依次经历Curtius重排、亲核加成、异氰酸酯化与Prins环化的串联过程（图6）。
图7. 反应机理探究
（图片来源：Organic Letters）
综上，该课题组实现了噁唑酮参与简单条件下的羰基化反应。利用该反应高效构筑了喹啉酮和喹喔啉酮类化合物，同时避免氧化剂及过渡金属催化剂的使用，丰富了噁唑酮化合物参与的化学转化。
这一成果近期发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c01147）上，该论文实验部分主要由博士研究生陈璞完成。上述研究工作得到了国家自然科学基金（21801159）、中国博士后科学基金（2018M640944）和陕西省自然科学基金（2020JQ-705）的资助。