一、糖尿病慢性并发症-- 糖尿病肾病

要点提示● 推荐所有2型糖尿病患者每年至少进行一次尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和eGFR评估（B）● 有效的降糖治疗、血压控制可延缓糖尿病肾病的发生和进展（A）● 对糖尿病伴高血压且UACR>300 mg/g或eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者，首选ACEI或ARB类药物治疗（A）● 对伴高血压且UACR 30~300 mg/g的糖尿病患者，推荐首选ACEI或ARB类药物治疗（B）● 推荐糖尿病肾病患者每日蛋白摄入量约0.8 g/kg，开始透析者蛋白摄入量适当增加（B）● 对eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的糖尿病肾病患者，应积极准备肾脏替代治疗（A）慢性肾脏病（CKD）包括各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍。糖尿病肾病是指由糖尿病所致的CKD。我国约20%~40%的糖尿病患者合并糖尿病肾病，现已成为CKD和终末期肾病的主要原因[260-261]。糖尿病肾病的危险因素包括年龄、病程、血压、肥胖（尤其是腹型肥胖）、血脂、尿酸、环境污染物等[262-265]。诊断主要依赖于尿白蛋白和eGFR水平，治疗强调以降糖和降压为基础的综合治疗，规律随访和适时转诊可改善糖尿病肾病预后。（一）筛查确诊2型糖尿病后每年应至少进行一次肾脏病变筛查，包括尿常规、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和血肌酐（计算eGFR）。这种筛查方式有助于发现早期肾脏损伤，并鉴别其他一些常见的非糖尿病性肾病。1型糖尿病患者一般5年后才会发生糖尿病肾病，2型糖尿病患者在诊断时即可伴有糖尿病肾病。成本效益分析显示在我国新诊断的2型糖尿病中进行糖尿病肾病筛查可节省医疗费用[266]。有研究显示我国早发2型糖尿病（即40岁之前诊断）患糖尿病肾病的风险显著高于晚发2型糖尿病[267]。（二）诊断糖尿病肾病通常是根据UACR增高或eGFR下降、同时排除其他CKD而做出的临床诊断。以下情况应考虑非糖尿病肾病并及时转诊至肾脏专科：活动性尿沉渣异常（血尿、蛋白尿伴血尿、管型尿）、短期内eGFR迅速下降、不伴视网膜病变（特别是1型糖尿病）、短期内UACR迅速增高或肾病综合征。值得注意的是，视网膜病变并非诊断2型糖尿病患者糖尿病肾病的必备条件。病理诊断为糖尿病肾病的金标准，病因难以鉴别时可行肾穿刺病理检查，但不推荐糖尿病患者常规行肾脏穿刺活检。推荐采用随机尿测定UACR。24 h尿白蛋白定量与UACR诊断价值相当，但前者操作较为繁琐。随机尿UACR≥30 mg/g为尿白蛋白排泄增加。在3~6个月内重复检查UACR，3次中有2次尿蛋白排泄增加，排除感染等其他因素即可诊断白蛋白尿。临床上常将UACR30~300mg/g称为微量白蛋白尿，UACR>300 mg/g称为大量白蛋白尿。UACR升高与eGFR下降、心血管事件、死亡风险增加密切相关。UACR测定存在较多影响因素，如感染、发热、显著高血糖、显著高血压、24 h内运动、心力衰竭、月经等，结果分析时应考虑这些因素。推荐检测血清肌酐，使用MDRD或CKD-EPI公式计算eGFR（参考http://www.nkdep.nih.gov）。当患者eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1时，可诊断为GFR下降。eGFR下降与心血管疾病、死亡风险增加密切相关。近期来自中国的研究显示轻度的eGFR下降即可增加心血管疾病风险[268]。糖尿病肾病诊断确定后，应根据eGFR进一步判断CKD严重程度，见表12慢性肾脏病（CKD）分期。CKD分期肾脏损害程度eGFR[ml·min(1.73m2)-1]1期（G1）肾脏损伤伴eGFR正常≥902期（G2）肾脏损伤伴eGFR轻度下降60~893a期（G3a）eGFR轻重度下降45~593b期（G3b）eGFR中重度下降30~444期（G4）eGFR重度下降15~295期（G5）肾衰竭<15注：eGFR，预估肾小球滤过率，肾脏损伤定义，白蛋白尿（UACR≥30mg/g）,或病理、尿液、血液或影像学检查异常。肾脏病改善全球预后（KDIGO）指南建议联合CKD分期（G1~G5）和白蛋白尿分期（A1期：UACR<30 mg/g，A2期：UACR 30~300 mg/g，A3期：UACR>300 mg/g）描述和判定糖尿病肾病的严重程度[269]。例如，当糖尿病患者eGFR为70 ml·min-1·（1.73 m2）-1、UACR 80 mg/g，则为糖尿病肾病G2A2。（三）治疗1.改变不良生活方式：如合理控制体重、糖尿病饮食、戒烟及适当运动等。2.营养：推荐蛋白摄入量约0.8 g·kg-1·d-1，过高的蛋白摄入（如>1.3 g·kg-1·d-1）与蛋白尿升高、肾功能下降、心血管及死亡风险增加有关，低于0.8 g·kg-1·d-1的蛋白摄入并不能延缓糖尿病肾病进展，已开始透析患者蛋白摄入量可适当增加。我国2型糖尿病伴白蛋白尿患者维生素D水平较低，补充维生素D或激活维生素D受体可降低UACR，但能否延缓糖尿病肾病进展尚有争议[270-271]。蛋白质来源应以优质动物蛋白为主，必要时可补充复方α-酮酸制剂。3．控制血糖：有效的降糖治疗可延缓糖尿病肾病的发生和进展，推荐所有糖尿病肾病患者进行合理的降糖治疗。有研究显示，SGLT2抑制剂有降糖之外的肾脏保护作用[149]，GLP-1受体激动剂亦可能延缓糖尿病肾病进展[272]。部分口服降糖药物需要根据肾脏损害程度相应调整剂量。肾功能不全的患者可优选从肾脏排泄较少的降糖药，严重肾功能不全患者宜采用胰岛素治疗。4．控制血压：合理的降压治疗可延缓糖尿病肾病的发生和进展，推荐>18岁的非妊娠糖尿病患者血压应控制在140/90 mmHg以下。对伴有白蛋白尿的患者，血压控制在130/80 mmHg以下可能获益更多[260]。舒张压不宜低于70 mmHg，老年患者舒张压不宜低于60 mmHg。对糖尿病伴高血压且UACR>300 mg/g或eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者，强烈推荐ACEI或ARB类药物治疗。对于这类患者，ACEI/ARB类药物不仅减少心血管事件，而且延缓肾病进展，包括终末期肾病的发生[260]。对伴高血压且UACR 30~300 mg/g的糖尿病患者，推荐首选ACEI或ARB类药物治疗。对于这些患者，ACEI/ARB类药物可延缓蛋白尿进展和减少心血管事件，但减少终末期肾病发生的证据不足。对不伴高血压但UACR≥30 mg/g的糖尿病患者，使用ACEI或ARB类药物可延缓蛋白尿进展[275]，但尚无证据显示ACEI/ARB可带来肾脏终点事件（如终末期肾病）获益[276]。有研究显示双倍剂量ACEI/ARB类药物，可能获益更多[273]。治疗期间应定期随访UACR、血清肌酐、血钾水平，调整治疗方案。用药两个月内血清肌酐升高幅度>30%常常提示肾缺血，应停用ACEI/ARB类药物[277]。临床研究显示在血清肌酐≤265 μmol/L（3.0 mg/dl）的患者应用ACEI/ARB类药物是安全的。血清肌酐>265 μmol/L时应用ACEI/ARB类药物是否有肾脏获益尚存争议[277-278]。对不伴高血压、尿UACR和eGFR正常的糖尿病患者，ACEI/ARB不能延缓肾病进展[279]，且可能增加心血管风险[280]，不推荐使用ACEI或ARB类药物进行糖尿病肾病预防。ACEI和ARB对糖尿病肾病的作用类似，考虑到高钾血症和eGFR迅速下降风险，不推荐联合使用ACEI和ARB类药物。醛固酮受体拮抗剂可降低尿蛋白、延缓eGFR下降，但其存在升高血钾风险，且是否有肾脏终点事件获益尚需进一步验证[281]。微循环扩张剂、抗纤维化类药物、中药抽提物对糖尿病肾病的长期作用有待验证。5．透析治疗和移植：当eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1时，应评估并治疗潜在的CKD并发症；<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1时，应积极咨询肾脏专科，评估是否应当接受肾脏替代治疗。透析方式包括腹膜透析和血液透析，有条件的患者可行肾移植。6．纠正血脂异常：见调脂治疗章节。（四）随访与转诊1. 随访：所有患者需每年检查UACR、血清肌酐、血钾水平。3~4期的患者需密切随访CKD相关的代谢紊乱，如维生素D、血红蛋白、碳酸氢盐、钙磷代谢、甲状旁腺激素等。应根据病情的严重程度确定患者的随访频率[269]。2. 转诊：出现下述情况的糖尿病患者应转诊至肾脏专科：糖尿病肾病进展至4~5期，考虑肾脏替代治疗；出现CKD相关的代谢紊乱，如贫血、继发性甲状旁腺功能亢进、代谢性骨病、难治性高血压等；临床考虑非糖尿病肾病，如eGFR短期内迅速下降、蛋白尿短期内迅速增加、肾脏影像学异常、合并难治性高血压等。有研究显示糖尿病肾病 4期即开始咨询肾脏专科可以显著降低诊疗费用、提升医疗质量、延缓透析时间[282]。