膝骨关节炎的现状及治疗方法的研究进展
来源：中华骨与关节外科杂志
作者：刘朝晖 马剑雄 张顺 马信龙
摘要
膝骨关节炎（KOA）是骨关节炎最常见的类型，有高发病率，高致残率的特点。随着人均寿命的延长、人口老龄化的进展，KOA不仅极大的损害了患者的生活质量，也给全球公共卫生事业带来沉重的负担。KOA的病因众多，机制复杂，目前治疗上以对症治疗、延缓疾病进展为主，晚期多行膝关节置换术。近年来多种直接干预KOA病理过程的骨关节炎慢作用药（DMOAD）备受关注。本文初步综述了KOA的流行病学特点、诊断方法和主要的治疗手段及最新的研究进展。
关键词
膝骨关节炎；治疗方法；研究进展；骨关节炎慢作用药
膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种多病因的，累及全关节的慢性致残性疾病，伴有关节软骨、软骨下骨、韧带、滑膜、关节囊和关节周围肌肉结构的病变。其病理改变不是单纯被动的退行性或磨损性病变，而是关节组织破坏与修复失衡引起的主动动态改变。年龄、体重、性别、关节结构改变及职业均是KOA的危险因素。按照病因可将KOA分为原发性（特发性）和继发性，原发性致病机制复杂，涉及机械应力、炎症、代谢、免疫和遗传等诸多因素，继发性多由创伤、关节先天发育不良或医源性损伤引起。临床上，膝关节是骨关节炎（osteoarthritis，OA）最常累及的部位，其次是手和髋关节。随着人类寿命的延长，肥胖人群比例的上升，关节创伤发生率的增加，KOA导致的个人和社会负担的经济成本显著增加。目前药物治疗以对症抗炎止痛，延缓病情进展为主，属于姑息治疗范畴，尚无终止甚至逆转全关节病变的药物上市。随着疾病进展，大多数患者需要接受终末期的手术治疗。随着对致病机制研究的逐渐深入，KOA的定义、危险因素及病理生理过程还在不断完善和发展，如何科学合理的治疗KOA仍然是个极具挑战性的临床问题。近些年来，通过干预疾病的病理过程，达到改善关节结构，减轻或消除远期不良结局的一类药物-骨关节炎慢作用药（disease-modifying osteoarthritis drugs，DMOAD）正在走入人们的视野，但是仍处于临床试验阶段。本文主要综述了KOA的流行病学特点、诊断方法、治疗手段及最新的研究进展。
一、流行病学
目前全球约有2.5亿人罹患OA，60岁以后，大约9.6%的男性和18.0%的女性会患有OA。北美、西欧、日本、澳大利亚及新西兰等发达国家，80岁以上老年男性KOA的患病率约为22.0%，老年女性约为30.3%；西太平洋地区，80岁以上老年男性KOA的患病率约为13.0%，老年女性约为20.5%；且45岁后，KOA的患病率明显上升。KOA导致的疼痛和失能给社会带来了巨大的经济负担，在发达国家，其直接成本和间接成本约占国民生产总值的1.0%～2.5%。在我国，60岁以上的老年人中，X线平片中有骨关节炎表现的约占50%，其中30%～50%有临床症状。除了老龄化，创伤和肥胖导致的KOA在年轻人群中的发病率也逐渐升高。预计到2020年，OA将成为第四大致残疾病。
二、诊断标准
目前KOA的早期诊断仍缺乏可靠的“金标准”，以患者的症状、体征及影像学检查为主要依据，尚无特异性实验室检查。
2.1 症状
早期KOA主要表现为间断性疼痛，以关节间隙疼痛为主，活动后加重，休息后缓解。疼痛常与天气变化相关，寒冷潮湿可加重疼痛。随着病情的进展，会出现静息痛，甚至夜间痛。晨起时出现关节活动受限，俗称晨僵，持续时间一般小于30min。
2.2 体征
查体时可有关节肿胀、压痛，压痛点多位于关节囊及侧副韧带的附着处，活动关节时，由于关节软骨破坏，可闻及（触及）骨摩擦音（感）。晚期可出现明显的关节畸形。
2.3 影像学检查
X线是首选的影像学检查，也是临床诊断的最主要的依据之一。膝关节疼痛长达1～2个月时，应及时就医，首选检查为膝关节X线。早期X线常为阴性，偶见髌骨上下缘小骨刺增生，晚期可出现关节间隙明显狭窄，关节边缘骨赘形成，软骨下骨化或囊性变甚至关节畸形等。中华医学会骨关节炎诊疗指南（2018版）总结了OA的三大典型X线表现：受累关节非对称性关节间隙变窄，软骨下骨硬化和（或）囊性变，关节边缘骨赘形成。
目前，CT与MRI多用于鉴别诊断，由于MRI有一定的早期诊断价值，常表现为关节软骨变薄、关节积液、骨髓水肿等病理改变，多应用于KOA的临床研究。
2.4 实验室检查
KOA并没有较为特异的实验室检查指标，常规的实验室检查，如C反应蛋白、红细胞沉降率、类风湿因子及关节液检测等，主要是用于与类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及强直性脊柱炎等风湿免疫疾病相鉴别诊断。
三、治疗方法
3.1 生活方式
体重管理和运动疗法对KOA的控制有积极作用。体重降低5%～10%可明显改善膝部疼痛，恢复关节功能。体重指数（body mass index，BMI）每增加3.4kg/m2，患OA的风险可增加1倍。肥胖可通过诱导促炎介质（细胞因子、C反应蛋白及补体等）的释放，增加OA的风险。
适当的关节负荷有利于维持关节软骨的体积。一项纳入了54篇随机对照试验的Cochrane系统回顾显示，运动疗法对KOA症状的改善至少能维持2～6个月，疗效的丢失可能与受试者难以全程规范的坚持运动处方有关。
3.2 非手术治疗
3.2.1 非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）：
NSAIDs通过抑制环氧化酶，减少炎性介质前列腺素的合成，起到抗炎作用，是OA的一线用药。一项纳入了58451例患者的网状荟萃分析结果显示，对于OA患者，最有效的NSAIDs是双氯芬酸钠，其最佳剂量为150mg/d；单独口服传统药物对乙酰氨基酚疗效并不显著。为了控制口服NSAIDs的副作用，尤其是胃肠道和心血管不良事件，建议使用选择性抑制COX-2的NSAIDs及胃黏膜保护剂，且在治疗允许的范围内应尽量缩短使用时间。
3.2.2 糖皮质激素：
糖皮质激素主要适用于NSAIDs低应答的患者，有强大的免疫调节能力，但其有效性仍存在争议，需要高质量的临床试验进一步验证。1950年，人类首次使用糖皮质激素治疗OA，并取得良好的疗效。2012年，美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）的治疗指南建议对于NSAIDs疗效不佳的KOA患者使用关节注射糖皮质激素治疗。然而2015年一项纳入了1767例患者的Cochrane数据分析显示，关节内使用糖皮质激素1～6周疗效并不显著。2016年一项基于单个病例资料（individual patient data，IPD）的meta分析显示，关节内注射糖皮质激素的疗效重症患者优于轻症患者。
3.2.3 抗抑郁药：
度洛西汀是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，有抗抑郁、中枢疼痛抑制和抗焦虑作用。OA的疼痛机制复杂，分为创伤性疼痛、炎症性疼痛和神经性疼痛。一项荟萃分析显示，神经性疼痛在OA中的发生率为23%。NSAIDs不能缓解神经性疼痛，而度洛西汀可通过降低神经的中枢敏化作用，有效缓解神经性疼痛。相关随机对照试验也证实，度洛西汀能通过靶向中枢神经通路，兼具改善抑郁和缓解疼痛的双重效果，有助于探索OA患者“疼痛-抑郁-功能障碍”的生物心理致病模式。
3.2.4 阿片类药物：
曲马多是一种非典型阿片类镇痛药，同时有阿片类药物、肾上腺素和5-羟色胺的作用，能调节外周和中枢神经元的兴奋性，缓解多种类型的疼痛。由于其作用靶点多，成瘾性低，近年来曲马多被广泛的应用于各种疼痛的管理，包括OA。统计显示，在英国使用曲马多治疗KOA的比例，从2000年的3.4%上升至2015年的9.8%。相比于NSAIDs，曲马多的副作用更少，有较低的胃肠道出血及肾损害风险。虽然曲马多的使用日益增加，但对于OA患者，曲马多的疼痛缓解效果并不显著。
3.2.5 抑制软骨降解类药物：
氨基葡萄糖、软骨素和透明质酸均属于糖胺聚糖类物质。体外实验中，氨基葡萄糖和软骨素均显示良好的抗炎抗分解效果，然而在临床试验中，与安慰剂相比却没有显著的疗效。透明质酸是一种存在于滑膜液的糖胺聚糖，起润滑关节的作用，实验室检查发现在OA患者关节囊中透明质酸的水平降低。然而关节腔内注射透明质酸效果一般。
关节软骨是无血管组织，药物剂型可能是影响药物吸收的关键，药物分子的大小、形状及带电情况都会显著影响药物的局部吸收，通过分子改性，提高软骨周围药物浓度，促进药物的吸收是未来药物研发的方向之一。
3.3 手术治疗
手术方式的选择主要取决于患者的年龄、病情、累及关节间室情况、生活及工作需求。建议保守治疗6个月效果不佳，且严重影响正常生活的晚期膝骨关炎患者接受手术治疗。目前的手术方式主要有膝关节置换术、截骨术及关节镜下清理术，然而在术后长期疗效方面仍存在争议。
四、研究进展
4.1 软骨修复再生
4.1.1 富血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP）：
PRP是通过差速离心法将不同密度的血液成分物理分离，获取的血小板浓度高于基线的自体成分血。血小板富含多种生物因子，包括多种生长因子、细胞因子、趋化因子、凝血因子、黏附蛋白及整合素等成分。血小板活化后可释放大量抗炎因子，包括白介素-1受体拮抗剂、可溶性肿瘤坏死因子受体Ⅰ和Ⅱ、IL-4、IL-10、IL-13及干扰素γ。PRP中的纤维蛋白原激活后形成纤维蛋白基质，可填补软骨损伤创面，起到生物支架的作用，有利于细胞及各种因子的黏附、迁移。PRP成分复杂，很难确定所有成分的作用，并且有些成分（如基质金属蛋白酶类）甚至能加速病情进展。PRP的制备方法、产物成分及比例的不统一，以及缺乏高质量随机对照试验是限制其应用的主要原因。目前PRP治疗KOA还未获得FDA批准，只能以超药品说明书用药（off label use）的方式在医疗机构使用。
4.1.2 SM04690：
SM04690是一种新型Wnt信号通路小分子抑制剂，目前研究发现OA病理过程中经典与非经典Wnt信号通路被过度激活，OA的发病机制可能是Wnt信号通路与其他多种信号通路，包括骨形态发生蛋白、转化生长因子β及低氧诱导因子等信号通路交互作用的结果。关节的稳态是依靠滑膜及软骨下骨中的间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSCs）适当比例的三系分化来维持的，KOA患者的滑膜中MSCs含量丰富，提示疾病可能并不是缺乏MSCs，而是与MSCs的异常分化有关。关节内应力的增加能激活Wnt信号通路，释放蛋白酶（尤其是基质金属蛋白酶），促进软骨基质向骨基质转化。关于SM04690的Ⅰ期临床试验显示，SM04690在缓解疼痛和改善功能方面有积极的趋势，显示出了良好的安全性与耐受性。
4.1.3 Sprifermin：
Sprifermin是重组人纤维生长因子18（recombinant human fibroblast growth factor 18，FGF-18），与成纤维生长因子受体3（fibroblast growth factor receptor 3，FGFR3）特异性结合，促进软骨增殖和软骨基质合成，并且有维持软骨细胞形态，维持细胞外基质胶原水平及抑制基质金属蛋白酶合成的作用。2016年，Dahlberg等进行了首个关于Sprifer-min治疗晚期KOA的双盲随机对照试验，结果发现试验组并没有显著改善病情进展，同时也未发现严重不良反应。另一项Sprifermin的Ⅱ期临床试验显示，试验组关节软骨明显厚于安慰剂组，且呈剂量相关的特点。目前需要更大样本的长期临床试验来检验其安全性与有效性。
4.2 软骨下骨重建
软骨下骨和关节软骨在KOA的发生发展中存在潜在的相互作用，软骨下骨吸收会促进软骨退变，恢复骨形成与骨吸收的平衡，促进骨重建可能会成为治疗KOA的新靶点。
4.2.1 雷尼酸锶（strontium ranelate，SrR）：
SrR是一种骨吸收抑制剂，目前广泛应用于骨质疏松症的治疗。细胞外基质降解是OA的重要病理过程，然而SrR有促进蛋白多糖合成，改善细胞外基质结构的生理功能。Pelletier等首次在动物实验中发现SrR可通过抑制基质金属蛋白酶1、3、13，组织蛋白酶K及白介素-1β的表达，减缓模型动物的OA进展。Yu等对KOA模型大鼠进行SrR灌胃干预，采用甲苯胺蓝染色、免疫组化检测SOX9、纳米压痕实验及Mir-coCT等方法发现SrR组的软骨细胞及软骨基质丢失明显降低，且软骨下骨的骨微结构、胶原与矿物质的比例明显优于对照组。Rodrigues等在造模前预防性的给予实验大鼠SrR，与造模后给药及安慰剂组对比，对动物进行负重实验、疼痛量化检测、炎症因子检测及组织形态学检测，发现预防性用药能显著缓解KOA症状，减轻组织破坏。一项基于MRI评估SrR对于OA疗效的Ⅲ期临床试验发现，2g/d的剂量对于减缓KOA病变效果显著。
4.2.2 特立帕肽（Teriparatide）：
特立帕肽即重组人甲状旁腺素（human parathyroid，hPTH），是第一种促合成代谢类抗骨质疏松药物。生理状态下软骨细胞持续分泌各型胶原，低聚蛋白及少量PTH相关肽（para-thyroid hormone-related peptide，PTHrP），不发生成骨分化及基质矿化。PTHrP是PTH受体1的配体，可促进软骨细胞增殖，分泌软骨基质，抑制分化。PTHR1通过调节SOX9和RUNX2等转录因子抑制软骨细胞分化和软骨基质矿化，是调节软骨分化和软骨内成骨的重要信号通路。作为一种修复反应，KOA患者及模型动物体内的PTHR1表达上升，增强了与PTHrP的应答反应，减缓软骨退变，PTHR1也是外源性特立帕肽潜在的作用靶点。目前关于特立帕肽治疗KOA的Ⅱ期临床试验预计到2021年结束。
4.2.3 TPX-100：
TPX-100是一种从细胞外基质磷酸糖蛋白（matrix extracellular phosphoglycoprotein，MEPE）中提取的新型23肽成分，MEPE主要由骨细胞和成牙质细胞分泌，有抑制矿化的作用。在治疗髌骨骨关节炎的Ⅱ期临床试验中，TPX-100组较安慰剂组可明显缓解KOOS和WOMAC评分，定量MRI结果没有明显差异，其安全性和有效性需要在更多大样本长期随访的临床试验中观察。
4.3. 生物治疗
TissueGene-C（TG-C）是一种新型KOA、的治疗方案，通过腺病毒对GP2-293细胞基因编辑，使其高表达转化生长因子β1，并且辐射处理GP2-293细胞，使其丧失增殖能力，然后将同种异体软骨细胞和GP2-293细胞按一定比例混合注射到病变关节间隙，达到治疗作用。TGF-β1有促进关节软骨的生长，分泌蛋白多糖，抗炎和免疫抑制的功能。多项临床试验发现TG-C能有效的缓解症状，但是对于是否能终止或逆转疾病发展，仍需进一步研究。
4.4 单克隆抗体
4.4.1 鲁吉珠单抗（Lutikizumab，ABT-981）：
鲁吉珠单抗是一种能特异性中和IL-1α和IL-β的双可变域免疫球蛋白（dual variable domain immunoglobulin，DVD-IgTM）。IL-1α和IL-β在KOA的病理过程中起到重要作用，IL-1经由caspase-1途径激活，IL-1α和IL-β引起局部血管扩张，趋化单核细胞及中性粒细胞富集，并引起痛觉过敏。该药经皮下注射2～9d可达到最高血药浓度，平均半衰期是10～14d，绝对生物利用度为46%。然而临床试验发现该药在改善膝关节间隙及关节软骨厚度上，与安慰剂组相比没有显著差异，在手关节炎的临床试验中也出现了类似的阴性结果，其有效性需要进一步研究。
4.4.2 他尼珠单抗（Tanezumab）：
他尼珠单抗是针对神经生长因子（nerve growth factor，NGF）的人源化IgG2单克隆抗体，NGF是一种参与痛觉信号传导及痛觉感受器基因表达的神经营养因子。他尼珠单抗能特异性阻断神经生长因子与其受体TrkA和p75的相互作用，有效缓解OA导致的关节痛。然而在临床试验中发现，他尼珠单抗也有导致快速进展型OA及增加患者关节置换率的风险。
五、总结与展望
KOA是老年患者致残和疼痛的主要原因之一，它不仅影响人的生理功能，降低生活质量，也严重影响人的社会功能。传统治疗理念是缓解疼痛，延缓进展及恢复功能；现在充分对患者实施社会-心理支持，促进患者社会功能的恢复也显得尤为重要。
个体化治疗是未来医学发展的趋势，治疗方法的选择应综合考虑患者的年龄、临床表现及个人的治疗期望等因素，坚持“精准保膝”的治疗目标，遵循“预防为主”的治疗原则，实施规范化和标准化的治疗方法，为患者量身定做最佳的治疗策略，使患者的临床疗效实现最大化。近年来以研发为目标，以促进软骨修复再生、抑制软骨分解、促进软骨基质分泌及特异性抑制炎症通路等为靶点研发了一系列药物，体外实验和动物实验结果喜人，但是大多仍处在临床试验阶段。目前DMOAD类药物仍处于探索阶段，其机理尚未完全清楚，临床应用尚不成熟。随着基础研究的深入，相信未来会出现更多直接干预各种致病生物因子的靶向药物，通过“主动进攻”，而不是“被动防守”，真正的实现KOA的可防可控，甚至是可治愈。
参考文献：略
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