妊娠合并甲状腺功能亢进症的诊治
作者：王红梅，王谢桐
单位：山东大学附属省立医院
来源：《中国实用妇科与产科杂志》
摘要：毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）是妊娠合并甲状腺功能亢进症（甲亢）最常见的原因。血清促甲状腺激素（TSH）<0.1 mU/L，游离甲状腺素（FT4）高于妊娠特异参考值上限，排除妊娠期甲亢综合征（SGH）后，甲亢诊断可以成立。妊娠期治疗甲亢的药物主要是丙基硫氧嘧啶（PTU）和甲巯咪唑（MMI）。主要不良反应为肝脏毒性、粒细胞缺乏和致畸性。因此，建议孕早期用PTU，3个月后用MMI。抗甲状腺药物（ATD）应当使用最小有效剂量，防止胎儿甲状腺功能减退。高水平的促甲状腺激素受体抗体(TRAb)可通过胎盘造成胎儿甲亢。产后应用ATD可降低甲亢复发率。ATD可少量分泌到乳汁中，但都不会影响后代发育。
甲状腺功能亢进症（甲亢）是由于甲状腺组织增生、功能亢进、产生和分泌甲状腺激素过多所引起的一组临床综合征。妊娠期甲亢发病率约为1%，其中临床甲亢占0.4%，亚临床甲亢占0.6%。主要为毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病），包括妊娠前和新发的Graves病，占所有病因的85%；其次为妊娠期甲亢综合征（syndrome of gestationalhyperthyroidism，SGH），又称一过性甲亢，比例为10%；甲状腺功能腺瘤、结节甲状腺肿、葡萄胎等，比例仅为5%[1]。由于甲亢患者不易妊娠且流产率高，妊娠合并甲亢者，一般病情相对较轻，或已接受过抗甲状腺药物（ATD）、131I放射治疗或手术（甲状腺部分或大部切除术、腺瘤切除术）。Graves病是促甲状腺激素受体抗体引起的自身免疫病。促甲状腺激素受体抗体(TRAb)有3种：（1）促甲状腺激素受体刺激性抗体(TSAb)，可激活促甲状腺激素受体(TSH-receptor,TSHR) 而产生类似TSH的生物效应，引起甲状腺功能亢进。（2）促甲状腺激素刺激阻断性抗体( TBAb)，与TSHR 结合后阻断TSH 与受体的结合而引起甲状腺功能减退。（3）中性促甲状腺激素受体抗体，与TSHR 结合后既不激活受体也不阻断其他配基对TSHR 的作用。Graves 病常于早孕期及产后1年加重。
诊断妊娠合并甲亢的关键是及时发现异常的表现，依据实验室检查（包括促甲状腺激素、甲状腺素、TRAb等）、超声检查确定病因，并了解胎儿在宫内的状况。血清促甲状腺激素（TSH）<0.1 mU/L，游离甲状腺素（FT4）高于妊娠特异参考值上限，排除SGH后，甲亢诊断可以成立[1]。妊娠各期TSH、FT4参考值，见表1［1］。
1.1确定高危患者
1.1.1病史多数妊娠期甲亢患者有甲状腺病史。有月经紊乱、流产、早产史，分娩过甲状腺疾病患儿也提示可能有甲状腺功能异常。
1.1.2临床表现甲状腺弥漫性肿大（可有压迫症状，闻及血管杂音）；高甲状腺素代谢症候群（潮红、心率快、易激动、失眠、体重减轻、低钾周期性麻痹等）；甲亢性心脏病（快速型心律失常、房颤、充血性心衰等）；突眼（浸润性和非浸润性）等。
1.1.3孕期有以下表现者应检测TSH妊娠剧吐（体重减轻5 kg以上、酮尿，严重时肝功能受损、血钾异常）；体重不随妊娠月数而相应增加；休息时心率在100 次/min 以上；分娩过甲亢患儿；甲状腺肿伴局部血管杂音和震颤；浸润性突眼。我国指南支持有条件的医院对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病筛查，包括TSH、FT4、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb），筛查时机选择在妊娠8周以前，最好在孕前筛查[1]。
1.2实验室检查孕早期血清TSH<0.1 mU/L，提示存在甲状腺毒症的可能，应当进一步测定FT4、总三碘甲状腺原氨酸（TT3）和TRAb、TPOAb；禁忌131I摄取率和放射性核素扫描检查[1]。
20~24 周应检测TRAb。Graves病患者TRAb抗体阳性，部分TPOAb阳性。TRAb 可通过胎盘刺激胎儿甲状腺致胎儿甲亢。接受过131I治疗和甲状腺部分切除治疗后，即使激素水平正常，也可能出现高水平的TRAb。强调TRAb的检测非常重要，因为许多情况下仅注意调节母体的激素水平，而忽略了其对胎儿和新生儿的影响。妊娠期Graves病患者新生儿甲亢发生率为1%~5%[2]。既往有Graves病史或新诊断为Graves病的患者，应在妊娠第20～24 周检测TRAb。
1.3超声检查怀疑甲状腺疾病者应当超声检查双侧甲状腺，可发现弥漫性甲状腺肿、单纯性甲状腺肿、甲状腺结节、甲状腺炎、甲状腺腺瘤、甲状腺囊肿、甲状腺癌等。对于甲亢未能控制或体内仍有高水平TRAb(超过正常参考值上限3倍) 的患者，应行胎儿超声检查评估其甲状腺功能，包括胎心率、胎儿心脏、羊水量和胎儿甲状腺。产后3~4 d和7~10 d也应当检查胎儿甲状腺功能[3]。
1.4脐带血检测胎儿甲状腺功能TRAb阳性可能致胎儿甲亢，而使用ATD治疗时，ATD过量可致胎儿甲状腺功能减退。倘若依据临床表现和超声检查怀疑胎儿甲亢而不能确定时，为明确诊断，在确诊有助于胎儿预后的情况下，可进行脐带血穿刺检测激素水平[3]。
目的是使孕妇安全地度过孕期、分娩期、产褥期，获得甲状腺功能正常的新生儿。需要做到早期诊断、规范治疗，加强对母儿的监测，多学科共同管理（产科学、内分泌学、胎儿医学等）。
2.1孕前管理孕前应当询问是否有甲状腺疾病病史及相关症状，做到早期诊断。如果为甲亢患者，应在病情完全控制3个月后妊娠；如接受过131I治疗，至少6个月后方可妊娠。此阶段接受左旋甲状腺素（L-T4）替代治疗，使血清TSH维持在0.3~2.5 mU/L。既往分娩过甲亢患儿、接受过131I治疗、部分甲状腺切除者还应当检测TRAb。治疗后有甲状腺功能低下者应当补充适量甲状腺素。生育期患者131I治疗前48 h，需要做妊娠试验，核实是否妊娠，以避免131I对胎儿的辐射作用。孕期接受过131I治疗或检查，需终止妊娠。
2.2孕期管理妊娠合并甲亢患者应当增加产前检查的次数，监测孕妇血压、体重、宫高、腹围的变化，监测肝功能、白细胞和激素水平等，每月进行一次超声检查，及时发现胎儿甲亢、甲减；并加强对胎儿的监护。孕妇自身还应当注意避免感染、情绪波动，预防由此诱发的甲亢危象。甲亢孕妇易发子痫前期。注意早期补钙、低盐饮食、营养指导，避免高碘摄入。甲亢孕妇易早产。如果发生先兆早产，应积极保胎，用药注意避免β受体兴奋剂。孕37~38周住院观察，加强胎儿监护；孕妇还应行心电图及超声心动图检查，排除甲亢性心脏病。
2.3分娩期管理甲亢病情控制良好者，如果骨盆、宫颈条件好，估计胎儿不大，可考虑经阴道分娩，分娩时应鼓励患者，补充能量，注意缩短第二产程，必要时手术助产。剖宫产指征适当放宽。产后病情常加重，注意保证产妇休息，调整ATD的用药剂量，加强对母儿的监护，预防甲亢危象，及时发现胎儿甲状腺功能异常。
妊娠期禁用I，手术治疗尽量避免。因此，妊娠合并甲亢的治疗主要是应用ATD和对症治疗。
3.1ATD药物治疗使用ATD的目的是控制甲亢症状，使血清TSH处于妊娠相应阶段正常范围内，FT4接近或者轻度高于参考值的上限。妊娠期用药的监测指标首选FT4。 不推荐TT3作为监测指标，因报道母体TT3达到正常时，胎儿的TSH已经升高，但T3型甲亢的孕妇除外。
3.1.1常用药物抗甲状腺药物主要是硫脲类药物，其中，硫氧嘧啶类包括甲基硫氧嘧啶(MTU)和丙基硫氧嘧啶（PTU）；咪唑类包括甲巯咪唑（他巴唑，MMI，)和卡比马唑（甲亢平，CMZ），CMZ进入体内很快代谢为他巴唑。妊娠期常用PTU和MMI。ATD通过抑制酪氨酸的碘化而抑制甲状腺激素合成，PTU还可抑制外周组织的T4转化为T3及免疫抑制作用。PTU 口服易吸收，20~30min达甲状腺,半衰期2 h，需每日多次给药。PTU可通过胎盘，少量分泌入乳汁中。MMI口服后由胃肠道迅速吸收，浓集于甲状腺，其生物学效应能持续较长时间，故可每日给药1次。MMI易通过胎盘并少量经乳汁分泌。
3.1.2ATD对孕妇的不良反应不良反应大多轻微：皮疹或皮肤瘙痒（3%~5%）、味觉异常、轻度白细胞减少、关节痛、上腹部不适，还可出现狼疮样综合征，并可使凝血酶原时间延长。有些不良反应是危险的：粒细胞低于0.5×109/L（发生率0.2%~0.5%）、多发性关节炎、血管炎、变态反应性肝炎（发生率0.1%~0.2%）。用药前和用药期间应定期检查血常规和肝功能，白细胞数低于4×109/L或中性粒细胞低于1.5×109/L时应停用[4]。
3.1.2.1粒细胞缺乏一般发生于用药90d内，也可发生于用药1年后。出现粒细胞缺乏，应停止用药，予抗生素预防感染。轻度白细胞减少不必停药，但应加强监测。PTU和 MMI 存在交叉反应，故用其一种药物发生粒细胞缺乏时也不能转用另一种。PTU引起的粒细胞缺乏、血管炎的发生率高于MMI[5]。
3.1.2.2肝脏毒性PTU相关的肝脏毒性远远大于MMI。给ATD后1个月内，超过30%出现无症状的转氨酶短暂升高，所以PTU相关的肝脏毒性难以早期识别。其特征是剂量依赖、发病急骤、超敏反应性。发生率0.1%~0.2%。PTU相关的肝功能衰竭是美国肝脏移植的第三大原因，儿童肝衰竭发生率1/1000，成人1/10 000。有报道2例母体接受PTU治疗的新生儿发生肝衰竭。而MMI、CMZ相关的肝毒性是胆汁淤积，停药恢复[5]。
3.1.3ATD对胎儿的致畸作用（MMI>PTU）ATD广泛用于甲亢的治疗已有70余年，1972年首次报道了孕期接受MMI的母亲产下了头皮缺陷的新生儿，此后发现的与MMI相关的异常有：先天性皮肤缺陷、鼻后孔闭锁、食管闭锁、脐膨出、腹壁裂、内脏转位。MMI 胚胎病 (MMIembryopathy)被用来描述这样一组畸形[6]。而PTU相关畸形较少。PTU和MMI均可通过胎盘，通过率相似[7]。也有研究表明，应用MMI治疗后胎儿发病率并没有增高，认为ATD相关的畸形可能与甲亢有关[7]；而PTU也与皮肤发育不全相关[6]。虽然目前没有足够的证据能完全排除PTU对胎儿的影响，但多数研究和指南认为，PTU的致畸作用显著低于MMI。
3.1.4ATD的应用
3.1.4.1孕期推荐方案依据PTU（潜在的肝毒性）和MMI（潜在的致畸性）的不良反应和对胎儿的影响，推荐：孕前使用MMI、CMZ治疗者妊娠后改为PTU，妊娠3个月后改为MMI[1]。这样可以最大程度上避免早孕时MMI的致畸作用和PTU的肝脏毒性。但如果孕早期孕妇对PTU不耐受，鉴于未经治疗的甲亢对胎儿的影响更大，还是推荐用MMI。改药后2周，复测甲状腺功能，此后2~4周复查，并及时调整用量。 用药初始剂量 MMI 10~20 mg/d，PTU 100~200 mg/d，每4周检测FT4和TSH，调整剂量使FT4波动于各孕期正常上限至高于上限1/3的范围。TSH波动于0.1~0.2 mU/L。如果FT4正常且无症状，TSH<0.1 mU/L亦可[7]。ATD过量可抑制胎儿甲状腺功能，故甲亢病情得到控制后应调整使用最小有效剂量。一般MMI 5~15 mg/d,PTU 50~300 mg/d。
3.1.4.2剂量调整硫脲类药物对体内已合成的甲状腺素没有作用，需待其消耗后方显效。故适量抗甲状腺药物治疗约2周（自主功能结节性甲亢者需更长时间），症状开始减轻，8～12周后，病情可得到控制。此时应减量，否则会出现甲减。减量期可历时约8周，先减至原用量的2/3，然后减至1/2，如病情稳定，可继续减至维持量。维持量应根据病情适当增减。如病情控制良好，所需维持量甚小，甲状腺肿大减轻，血管杂音减弱或消失，血中甲状腺自身抗体可转为阴性[8]。当胎儿出现甲亢表现如心动过速、胎儿生长受限、骨龄增加、胎儿甲状腺肿大、心衰、水肿，确诊后应加大ATD剂量控制胎儿症状，而非仅将母体FT4控制在正常上限。加大剂量后，如果母体出现甲减的症状，可给予甲状腺素[1]。但是由于ATD与甲状腺素联合应用会增加ATD用量，而甲状腺素不通过胎盘，对胎儿不利，故孕期除非出现胎儿甲亢，不主张应用ATD+甲状腺素联合治疗[5]。
3.1.4.3孕期停用ATD，产后复发率增高约20%~30%患者经过ATD治疗，至晚孕时甲状腺功能转为正常且TRAb保持低水平，有研究显示，如果停止ATD治疗，产后复发率显著增高[7]。国内指南推荐：TRAb阴性者可停药[2]。
3.2β受体阻滞剂可控制高代谢症候群，但不宜超过数周，因长期应用可致胎儿生长受限、流产、早产，晚孕时应用可致新生儿低血糖、呼吸暂停、心动过缓。孕期常用普萘洛尔10~30 mg口服，3次/d。因其抑制心脏并收缩支气管平滑肌，故支气管哮喘、房室传导阻滞、心衰（甲亢致心动过速、房颤引起的除外）、肺心病者禁用。
3.3含碘药物的应用碘可迅速、短时抑制甲状腺素合成与释放，长期应用（>3周）可因“脱逸”现象而加剧甲亢。此外，碘可迅速通过胎盘，被胎儿甲状腺摄取并浓集，造成胎儿甲状腺肿大和甲减。故除非甲状腺手术或甲状腺危象，否则孕期禁用碘剂。哺乳期和新生儿也应避免。
3.4妊娠期和哺乳期绝对禁止放射性碘治疗由于131I通过胎盘后胎儿血清浓度可达母体的75%，并滞留于胎儿甲状腺长达70~75d，而胎儿的组织对放射线更加敏感，故可致胎儿甲状腺严重损伤，并可致智力障碍、畸形、癌症患病率增加[9]。接受放射线碘治疗后至少4~6个月方可妊娠。此外，值得注意的是，放射性碘治疗后的6~12个月，TRAb上升达到最高值，5年后仍有约40%阳性[10]。
3.5手术治疗妊娠期间原则上不采取手术治疗甲亢。如果确实需要，手术最佳时机是中孕的后半期，此时器官相对发育完善、子宫敏感性较低。出血、呼吸困难、喉上神经损伤、喉返神经损伤、甲状旁腺功能低下、甲状腺功能低下是甲状腺手术本身的并发症。大部甲状腺切除（切除约80%甲状腺组织）对孕妇来说，风险主要是流产和早产。
3.5.1手术治疗的指征孕期应避免甲状腺全切术。部分切除术用于：甲状腺肿大致压迫症状；孕妇对ATD药物过敏、不耐受、出现严重不良反应（粒细胞减少、肝功能损害）；需要大剂量方能控制病情（PTU 300 mg/d或 MMI 30 mg/d以上）；药物抵抗；此外高功能甲状腺腺瘤、毒性结节性甲状腺肿，高度怀疑有恶变也是手术指征。但是倘若孕晚期才发现，可根据病情决定手术时机，甲亢控制良好或穿刺活检示高分化癌者可待分娩后手术。术前注意应用β受体阻滞剂使其血流动力学稳定并用卢戈（Lugos）液至少10 d，以减少腺体充血（短时应用含碘液非禁忌）[1]。
3.5.2TRAb持续高水平者可能影响胎儿，可考虑甲状腺大部切除术一般甲状腺切除后，自身免疫症状逐渐缓解，术后1年，40%~71%患者TRAb阳性，术后第2年，仅4%阳性[10]。TRAb持续高水平者，应权衡甲状腺切除术的风险和病情对胎儿的影响，决定是否行甲状腺切除手术。Bjrgaas等[10]报道1例甲亢妇女因TRAb高水平而早产一患儿，计划第二次妊娠前，接受甲状腺大部切除术（病理：广泛纤维化局部炎性浸润），术后TRAb显著下降，新生儿完全正常。
突眼患者眼球运动不同程度受限，睑闭合不全可合并暴露性角膜炎。部分病人随着甲亢的缓解突眼症状好转，但浸润性突眼患者如果ATD用量过大，易发生甲减，加重突眼症状。肾上腺皮质激素用于中重度突眼。中度突眼可用可的松10 mg，3次/d；中度突眼需用大剂量，可的松20~30 mg，3次/d，病情控制后应当逐渐减量。局部治疗包括睡眠时抬高头部、外出佩戴茶色眼镜、睡前用抗生素眼膏。眼球后框内注射（可的松、利多卡因、透明质酸酶）也可有较好疗效。
由于甲亢危象起病急、进展快、病死率高，故一旦发生，以抢救患者生命为重，暂不考虑对胎儿的影响。病情稳定后2~4 h剖宫产。
5.1甲亢危象的诊断由于病情危急，常根据病史和临床表现诊断，而不能等待激素检测结果。临床表现：高热（体温超过39℃）、皮肤潮红、大汗淋漓、心动过速、心律失常，严重者心衰。脉压差加大，烦躁、嗜睡甚至昏迷；胃肠道表现食欲不振、恶心呕吐、腹泻、体重迅速下降；肝功能异常，黄疸、脱水、酸中毒、水电解质紊乱。
5.2甲亢危象的治疗
5.2.1抑制甲状腺激素生物合成PTU首选：一次给予600~1200 mg（口服或胃管），此后每日维持量300~400 mg，分3~4次给予。1 d后血中的T3水平可降低50%。大剂量维持至危象基本控制后再逐渐减为常规治疗量。他巴唑，首次60 mg，以后每次20 mg。
5.2.2碘溶液抑制甲状腺激素的释放给PTU后1 h，稀释口服复方碘溶液3～6 mL，间隔6 h。理论上碘剂应在使用PTU 1 h后，甲状腺激素生物合成被阻断的情况下再给药，以免被作为甲状腺激素的原料，致大量甲状腺激素的合成。实际上，在治疗危象时使用碘剂阻断甲状腺激素释放疗效迅速而肯定，远比PTU抑制激素的合成作用重要，为争取时间多数同时给碘剂和PTU。甲状腺术后危象因术前应用碘剂，效果常不满意。危象缓解后约3～7 d停用碘剂。
5.2.3降低周围组织对甲状腺激素的反应β受体阻滞剂：常用普萘洛尔，甲亢病人用药后兴奋、多汗、发热、心率增快等均有改善。普萘洛尔20~30 mg口服，6 h 1次。紧急情况下，可静脉注射。也可用利血平和胍乙啶。
5.2.4透析和肾上腺皮质激素治疗经上述处理效果不明显，血中T3、T4升高显著，病情严重者可用血浆置换及腹膜透析以清除血中过量的甲状腺激素。地塞米松15~30 mg或氢化可的松100~300 mg静脉滴注（感染诱发者慎用），可阻滞T4向T3的转化，防止急性肾上腺功能不全。
5.2.5对症治疗物理降温，静脉补液，纠正水电解质紊乱。
5.2.6病因治疗是关键的。如分娩期应及时终止妊娠；感染者应用广谱抗生素。甲亢危象经上述治疗，一般在24～48 h可有临床改善，36～72 h明显好转，多在1周左右缓解。开始治疗后最初3d ，是抢救的关键时刻。危象恢复后，碘及皮质激素可逐渐减量，抗甲状腺药物恢复常规治疗剂量。
5.3预防早期诊断合理治疗，治疗过程中不要突然中断或骤减ATD药物。任何手术前应先满意控制甲亢症状；甲状腺手术前2周左右加服卢戈液和普萘洛尔，术后应继续服心得安5～7 d，以免发生反跳现象或可能诱发甲亢危象。
由于产后3~12个月自身免疫增强，易出现Graves病复发和甲状腺炎。其产生的甲亢症状仍需ATD控制。PTU和MMI都可以少量分泌到乳汁中，但都不会影响后代身体和智力的发育[7]。由于PTU潜在的肝毒性，MMI（20~30 mg/d）是首选药物。PTU作为二线药物。ATD应当在哺乳后服用，3 h后再哺乳。
参考文献：略