早读 | 接受免疫检查点抑制剂治疗，出现内分泌毒性该怎么处理？
免疫检查点抑制剂 (ICPis) 彻底改变了许多不同类型癌症的治疗方法。这些抑制剂通过阻断称为检查点的途径起作用。这些检查点通路是人体免疫系统控制免疫反应的机制。免疫检查点蛋白细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 和程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 是表达在细胞毒性 T 细胞表面的受体，在以下情况下与其配体 CD80/CD86 相互作用CTLA-4 和程序性死亡配体 1 (PD-L1) 在 PD-1 的情况下，可以选择这些途径来帮助癌细胞逃避细胞毒性 T 细胞介导的死亡。
内分泌毒性
甲状腺
原发性甲减
建议诊断检查应包括以下内容：
每 4 至 6 周检测一次 TSH 和游离甲状腺素 (FT4)，作为治疗中常规临床监测或有症状患者病例检测的一部分。
建议治疗方案
1 级毒性：
应继续提 ICPi，密切随访和监测 TSH、FT4。
2 级毒性：
可以保持 ICPi 直到症状恢复到基线。
可咨询内分泌科。
对于有任何程度 TSH 升高的有症状患者或 TSH 水平持续 > 10 mIU/L（间隔 4 周测量）的无症状患者，应开出补充甲状腺激素的处方。
应每 6 至 8 周监测一次 TSH，同时将激素替代滴定至正常 TSH。
FT4 可在短期（2 周）内使用，以确保对 FT4 最初较低的明显甲状腺功能减退症患者进行充分治疗。
一旦得到充分治疗，在积极治疗期间或根据症状需要每 6 周监测一次甲状腺功能（至少 TSH）以确保适当的替代。每年重复测试或在症状稳定后重复测试。
3 至 4 级毒性：
应该保持 ICPi 直到症状通过适当的补充解决到基线。
应咨询内分泌科。
如果有粘液性水肿的迹象（心动过缓、体温过低），可以接受 IV 治疗。
应开出甲状腺补充剂并提供 2 级的重新评估。
甲亢
建议诊断检查应包括以下内容：
从治疗开始起每 4 至 6 周监测一次 TSH 和 FT4，或根据需要监测有症状患者的病例。
如果有临床特征和怀疑 Grave 病（如眼病），则检测 TSH 受体抗体。
应在诊断后每 2 至 3 周密切监测甲状腺功能，以发现甲状腺炎和甲亢患者转变为甲状腺功能减退症。
建议治疗方案
1 级毒性：
应继续提供 ICPi，每 2 至 3 周密切随访并监测 TSH 和 FT4，直到明确是否会出现持续性甲亢（见下文）或甲减（见 4.1.1）。
2 级毒性：
可以保持 ICPi 直到症状恢复到基线。
可咨询内分泌科。
应提供 β 受体阻滞剂（例如，阿替洛尔、普萘洛尔）以缓解症状。
应该提供水分和支持性护理。
应注意皮质类固醇通常不需要缩短持续时间。
对于持续性甲状腺功能亢进（> 6 周）或临床怀疑，临床医生应检查 Graves 病（促甲状腺免疫球蛋白或 TSH 受体抗体）并考虑使用硫代酰胺（甲巯咪唑或丙硫氧嘧啶）。
Graves病应参考内分泌学。
3 至 4 级毒性：
应该保持 ICPi 直到症状通过适当的治疗解决到基线。
应咨询内分泌科。
应提供 β 受体阻滞剂（例如，阿替洛尔、普萘洛尔）以缓解症状。
对于甲状腺危象的严重症状或担忧，应让患者住院并开始使用泼尼松 1 至 2 mg/kg/d 或等效剂量，在 1 至 2 周内逐渐减量。也可使用碘化钾或硫代酰胺（甲巯咪唑或丙基硫氧嘧啶）的饱和溶液。
肾上腺 – 原发性肾上腺功能不全
对于怀疑肾上腺功能不全的患者，建议诊断性检查应包括以下内容：
评估促肾上腺皮质激素 (ACTH; am )、皮质醇水平 ( am )。
基本代谢组（Na、K、CO 2、葡萄糖）。
对于不确定的结果，请考虑 ACTH 刺激试验。
对于原发性肾上腺功能不全的证据（高促肾上腺皮质激素，低皮质醇），评估危象的诱发原因，如感染，并进行肾上腺 CT 扫描是否有转移/出血。
建议治疗方案
1 级毒性：
可以保持 ICPi 直到患者使用替代激素稳定下来。
应咨询内分泌科。
应提供强的松（每天 5 至 10 毫克）或氢化可的松（早上口服 10 至 20 毫克，下午早些时候口服 5 至 10 毫克）的替代疗法
可以开氟氢可的松 (0.1 mg/d) 替代盐皮质激素治疗原发性肾上腺皮质功能不全。
应根据症状增加或减少剂量。
2 级毒性：
可以保持 ICPi 直到患者使用替代激素稳定下来。
应咨询内分泌科。
应以 2 至 3 次维持开始门诊治疗（例如，如果强的松，每天 20 毫克；如果是氢化可的松，早上 20 至 30 毫克，下午 10 至 20 毫克）以控制急性症状。
应在 5 至 10 天内将应激剂量皮质类固醇减至维持剂量。
应提供 1 级的维持治疗。
3 至 4 级毒性：
应该保持 ICPi 直到患者使用替代激素稳定下来。
应咨询内分泌科。
应该到诊所看病，或者在下班后，到急诊科就诊时使用生理盐水（至少 2 L）和静脉注射应激剂量皮质类固醇（氢化可的松 100 mg 或地塞米松 4 mg，如果诊断不明确，刺激试验将被需要）。
应在出院后 7 至 14 天内将应激剂量皮质类固醇减至维持剂量。
应提供 1 级的维持治疗。
垂体 - 垂体炎
建议诊断检查应包括以下内容：
评估 ACTH、皮质醇 ( am )、TSH、FT4 和电解质。
考虑评估男性的促黄体生成素、促卵泡激素和睾酮水平，或评估患有疲劳、性欲减退和情绪变化的绝经前女性的雌激素水平。
对于伴有或不伴有新的严重头痛或视力改变的多发内分泌异常患者，考虑脑部磁共振成像 (MRI) 有或无对比剂的垂体/鞍区切口。
建议治疗方案
1 级毒性：
可以保持 ICPi 直到患者使用替代激素稳定下来。
应根据需要提供激素补充剂，使用针对原发性甲状腺功能减退症和肾上腺功能不全的指定剂量（例如，早上口服氢化可的松 10 至 20 毫克，下午早些时候口服 5 至 10 毫克；按重量计算左旋甲状腺素）。
无禁忌症的患者根据需要使用睾酮或雌激素治疗。
应咨询内分泌科。
应始终在甲状腺激素前几天开始使用皮质类固醇，以防止诱发肾上腺危象。
应遵循 FT4 进行甲状腺激素替代滴定（TSH 不准确）。
2 级毒性：
可以保持 ICPi 直到患者使用替代激素稳定下来。
应咨询内分泌科。
应提供 1 级的荷尔蒙补充剂。
3 至 4 级毒性：
应该保持 ICPi 直到患者使用替代激素稳定下来。
应咨询内分泌科。
应提供 1 级的荷尔蒙补充剂。
可使用泼尼松 1 至 2 mg/kg 口服（或等效剂量）进行初始脉冲剂量治疗，在至少 1 至 2 周内逐渐减少。
糖尿病
建议诊断检查应包括以下内容：
监测患者的高血糖或新的或恶化的糖尿病 (DM) 的其他体征和症状，包括在基线和诱导期间的每个治疗周期测量血糖，持续 12 周，然后每 3 至 6 周测量一次。
为了指导新发高血糖的检查，临床医生应考虑患者的医学背景、暴露史和每种 DM 亚型的危险因素。
疑似 1 型糖尿病 (T1DM) 的实验室评估应包括检测尿液中的酮症和评估代谢组中的阴离子间隙。抗谷氨酸脱羧酶、抗胰岛细胞或抗胰岛素抗体对自身免疫性糖尿病具有高度特异性。胰岛素和 C 肽水平也有助于诊断。
1 级毒性：
可以通过密切的临床随访和实验室评估继续提供 ICPi。
可能对新发 2 型糖尿病 (T2DM) 患者开始口服治疗。
如果合适，应筛查 T1DM，例如，急性发作且先前值正常或临床关注酮症。
2 级毒性：
可以保持 ICPi 直到获得血糖控制。
应滴定口服治疗或加用胰岛素以加重 T2DM 的控制。
应为 T1DM 使用胰岛素（或如果对类型有混淆，则作为默认治疗）。
应为任何 T1DM 患者寻求紧急内分泌咨询。在没有内分泌科的情况下，内科可能就足够了。
如果无法进行早期门诊评估或存在酮症酸中毒的迹象，则可能会接受 T1DM。
3 至 4 级毒性：
应保持 ICPi 直至通过治疗获得血糖控制且毒性降低至 1 级或更低。
应为所有患者寻求紧急内分泌咨询。
应开始对所有患者进行胰岛素治疗。
应接受以下任何一项住院治疗：担心发生糖尿病酮症酸中毒 (DKA)、有症状的患者（无论糖尿病类型如何）、新发的 T1DM 无法看到内分泌学。