[11C]奥希替尼可以减小EGFR+NSCLC的脑转移

2020年新加坡世界肺癌会议上发布的试验结果显示，在1期ODIN-BM试验（NCT03463525）中观察到，在口服[11C]奥希替尼（osimertinib）快速、高剂量和均匀的脑暴露后，EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总脑转移量减少。

试验发现

被11C标记的奥希替尼可有效穿透血脑屏障并在健康成年人脑部广泛分布。关于[11C]奥希替尼的摄取，在静脉注射（IV）微小剂量后，所有患者在PET检查的所有3个时间点都记录到了均匀的脑分布（n=4）。MRI还显示，口服奥希替尼（osimertinib，Tagrisso）治疗3至4周后，总脑转移量减少（范围55%-95%）。1例患者口服奥希替尼35天后，T1加权MRI扫描也显示肿瘤缩小。

研究作者展示数据时说：“这些数据支持奥希替尼在NSCLC和脑转移患者的大脑中均匀分布。”

背景介绍

40%至50%的接受第一代或第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者在确诊后3年内，会发生中枢神经系统（CNS）转移，这种转移与NSCLC患者的不良预后和较差的生活质量相关。

奥希替尼是一种强效的、选择性的、第三代、不可逆的、口服EGFR TKI，可抑制EGFR和EGFR T790M。该药物被批准用于转移性EGFR突变型NSCLC患者的一线治疗和EGFR突变型NSCLC患者肿瘤切除后的辅助治疗。

在3期AURA3、FLAURA和ADAURA试验中，奥希替尼在EGFR突变型NSCLC患者中表现出系统活性和CNS活性。对健康受试者的PET试验也证明了[11C]奥希替尼和CNS特异性药物之间存在相当的血脑屏障渗透和脑暴露能力。

试验设计

在该开放标签、单中心试验中，患者进行3次PET检查，基线时，静脉注射微小剂量[11C]奥希替尼（小于10μg）后（PET1，第1天），首次口服80mg奥希替尼后6小时（PET2，第2-8天），以及每日奥希替尼治疗后21天（PET3，第22-29天）。

对于PET2和PET3，在口服奥希替尼6小时后，静脉注射微小剂量[11C]奥希替尼，使其在口服剂量的中位Tmax范围内。

使用高分辨率、对比增强的T1 MRI扫描来测量从基线检查时开始的体积变化，用于评估在基线检查时和第25-35天时奥希替尼对脑转移的治疗效果。

MRI检查出的脑转移还被用于计算机辅助手工描绘，形成瘤壳（块）和肿瘤总体积，包括核心体积。

试验期结束后，允许患者继续口服奥希替尼，直到不再有效或停止治疗。

本试验的主要终点是测定脑转移患者在基线时（PET1）[11C]奥希替尼的脑暴露量，以及口服奥希替尼单次（PET2）和多次（PET3）给药后PET信号的变化。

试验的次要终点是评估多次口服奥希替尼后，奥希替尼及其代谢物AZ5104的药代动力学。

也评估了多次口服奥希替尼的安全性和耐受性，根据RECIST v1.1标准和脑MRI容量分析衡量的奥希替尼对脑转移的疗效，以及使用CT衡量的颅外区域的治疗效果。

招募标准

要加入该试验，患者必须为18岁或以上，世界卫生组织状态为0至2，最低预期寿命为12周，NSCLC经组织学或细胞学证实，以及CNS转移经MRI证实。局部或中心证实有EGFR突变的患者需未接受过EGFR TKI治疗，或之前接受EGFR TKI治疗后疾病进展，且证实有EGFR T790M突变，并在之前治疗后立即记录放射性疾病进展。

如果患者在10天内接受过EGFR TKI治疗，或至少是半衰期的5倍，或在首次服用奥希替尼后1周内接受放射治疗，则不能参加该试验。在首次服用奥希替尼后14天内，不允许使用任何细胞毒性化疗、研究性药物或其他抗癌药物，该试验前服用过奥希替尼的患者也不能加入该试验。

在35名符合条件的患者中，10人提供了知情同意书，其中6人未通过筛查。其余4名患者完成了所有试验疗法和影像学评估。

其他结果

其他结果表明，在所有3次PET检查中，健康脑组织和脑转移中均记录到[11C]奥希替尼，无论是否口服奥希替尼。基线检查时，脑转移和健康脑组织中的[11C]奥希替尼分布体积（VT）具有可比性。

研究作者写道：“尽管冷奥希替尼的血浆浓度存在差异，但整个试验中脑部PET扫描之间的[11C]奥希替尼衍生信号分布的差异可以忽略不计。这表明[11C]奥希替尼PET信号主要为不可置换的结合。”

此外，在静脉注射后11至42分钟（Tmax），脑内[11C]奥希替尼达到最大浓度，平均暴露量为注射放射性的1.5%（标准偏差，0.1%）。全脑放射性在Tmax后持续了大约90分钟（扫描持续时间）。

关于药代动力学，与母体化合物奥希替尼相比，代谢产物AZ5104的稳态平均全身暴露量约为13%。

作者写道：“口服奥希替尼被稳定地吸收到体循环中，并在稳定状态下缓慢地消除，给药间隔期间的药代动力学平稳。”

奥希替尼的安全性和耐受性数据与其已知的安全性和耐受性资料一致。

参考文献：

https://www.cancernetwork.com/view/brain-metastases-in-egfr-nsclc-show-reduced-volume-with-11c-osimertinib