三阴乳腺癌(TNBC)新药！吉利德首创TROP-2靶点药物Trodelvy欧盟进入审查：云顶新耀引进国内!

2021年03月27日/生物谷BIOON/--吉利德科学（Gilead）近日宣布，欧洲药品管理局（EMA）已受理靶向抗癌药Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy，SG）的营销授权申请（MAA），该药用于治疗：先前已接受过至少2种疗法、其中至少1种疗法治疗局部晚期或转移性疾病的不可切除性局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者。目前，Trodelvy治疗mTNBC的一份补充生物制品许可申请（sBLA）正在接受美国FDA的审查，旨在将加速批准转为完全批准。

Trodelvy是一种靶向Trop-2的首创疗法。Trop-2是一种在多种上皮性肿瘤（如TNBC）中频繁表达的蛋白，高表达与生存率和复发率低相关。目前，在欧盟，还没有一个标准治疗方案被证明能够对先前治疗过的mTNBC患者带来总生存期（OS）益处。

基于3期ASCENT临床试验的阳性结果，EMA授予了MAA加速评估。除了欧盟之外，Trodelvy治疗mTNBC在英国、加拿大、瑞士、澳大利亚的监管审查正在进行中。通过合作伙伴云顶新耀（Everest Medicines），Trodelvy治疗mTNBC也正在接受新加坡的监管审查。此外，Trodelvy的一份新适应症申请也正在接受美国FDA的审查：用于治疗先前在新辅助/辅助、转移性疾病中已接受过含铂化疗和PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）成人患者。

Trodelvy是一款靶向TROP-2的新型、首创的抗体偶联药物（ADC），由Immunomedics开发，吉利德于2020年9月以210亿美元收购Immunomedics，将Trodelvy收入囊中。Immunomedics专有ADC平台的核心是使用一种新型的链接子，这种链接子不需要酶来释放有效荷载，可在肿瘤细胞内和肿瘤微环境中递送活性药物，从而产生近旁效应（bystander effect）。

2019年4月，云顶新耀（Everest Medicines）与Immunomedics签订协议，获得了Trodelvy在大中华区、韩国、蒙古国、东南亚国家和地区的权益。

Trodelvy的活性药物成分为sacituzumab govitecan，由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康（一种拓扑异构酶I抑制剂）的代谢活性产物SN-38偶联而成，药物-抗体比高达7.6:1。Trop-2是一种在许多实体瘤中表达的细胞表面蛋白，在90%以上的TNBC中表达。Trodelvy与Trop-2靶向结合并递送抗癌制剂SN-38来杀死癌细胞。

2020年4月，Trodelvy获得美国FDA加速批准，用于先前已接受过至少2种疗法治疗转移性疾病的mTNBC成人患者。值得一提的是，Trodelvy是FDA批准的第一个专门治疗复发或难治性mTNBC的ADC药物，也是FDA批准的第一个以Trop-2为靶点的ADC药物。该批准基于单臂多中心II期研究的总缓解率（ORR=33.3%）和缓解持续时间（中位DOR=7.7个月）数据。

基于3期ASCENT试验中Trodelvy的总体疗效和安全性结果，吉利德向美国FDA提交了一份补充生物制品许可申请（sBLA），旨在将Trodelvy治疗mTNBC适应症由加速批准转变为完全批准。目前，该sBLA正在接受美国FDA的审查。

ASCENT（NCT02574455）是一项国际性、开放标签III期研究，共入组了500多例mTNBC患者，这些患者先前接受过至少2种疗法治疗转移性疾病。研究中，患者被随机分为2组，一组接受Trodelvy，另一组接受医生选择的化疗。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、ORR、DOR、发生缓解的时间、安全性和耐受性。该研究是在FDA特别方案评估（SPA）下设计的，目的是验证Trodelvy在支持其批准的II期研究中所显示出的有希望的疗效和安全性。

2020年7月公布的数据显示，研究达到了主要终点和关键次要终点：Trodelvy组与化疗组相比在PFS方面有统计学意义的显著改善（中位PFS：5.6个月[95%CI:4.3-6.3] vs 1.7个月[95%CI:1.5-2.6]）、疾病进展风险显著降低59%（HR=0.41，95%CI:0.32-0.52，p＜0.0001）。此外研究也达到了关键次要终点：中位OS（12.1个月 vs 6.7个月）、ORR（35% vs 5%）。

2020年12月公布的探索性分析显示：无论Trop-2表达如何，与化疗相比，Trodelvy均能诱导临床益处；然而，在Trop-2评分为中或高水平的患者中，Trodelvy观察到更大的治疗受益。PFS具体数据为：Trop-2高水平亚组（中位PFS：6.9个月 vs 2.5个月）、Trop-2中等水平亚组（中位PFS：5.6个月 vs 2.2个月）、Trop-2低水平亚组（中位PFS：2.7个月 vs 1.6个月）。OS具体数据为：Trop-2高水平亚组（中位OS：14.2个月 vs 6.9个月）、Trop-2中等水平亚组（中位OS：14.9个月 vs 6.9个月）、Trop-2低水平亚组（中位OS：9.3个月 vs 7.6个月）。

此外，无论种系BRCA1/2突变状态如何，Trodelvy表现均优于化疗。这些新数据证实了先前II期临床中的结果，表明Trodelvy有潜力改变mTNBC的标准护理，将为临床实践常用药提供一个新的替代品。重要的是，该研究也验证了Trodelvy可管理的安全性，使其成为与其他疗法（包括免疫疗法）联合用药的一个很好的配伍药物。

乳腺癌是女性中最常见的癌症类型，全球每年确诊超过200万例。三阴乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌比例的15%，与其他类型乳腺癌相比，TNBC在50岁以下女性中更为常见。TNBC特指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER-2）三者均为阴性表达的乳腺癌，进展迅速，预后极差，5年生存率不到15%。TNBC对激素疗法和HER2靶向疗法（如罗氏赫赛汀Herceptin）均无效，临床治疗选择非常有限，主要依靠化疗。

TNBC治疗方面，2019年3月，罗氏PD-L1肿瘤免疫疗法Tecentriq（泰圣奇，通用名：atezolizumab，阿替利珠单抗）获美国FDA批准，联合化疗（Abraxane）一线治疗PD-L1阳性局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者。此次批准，使Tecentriq+Abraxane组合成为治疗TNBC的首个癌症免疫治疗方案。

2020年11月，默沙东Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）获得美国FDA批准，联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1（合并阳性评分[CPS]≥10）的局部复发性不可切除性或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者。值得一提的是，这也是Keytruda在乳腺癌领域的首次批准。（生物谷Bioon.com）

原文出处：European Medicines Agency Validates Marketing Authorization application for Sacituzumab Govitecan-Hziy for the Treatment of Metastatic Triple-Negative Breast Cancer