［首藏作品］（6276）突破血脑屏障 纳米颗粒开启向大脑递药征程

突破血脑屏障 纳米颗粒开启向大脑递药征程◎本报记者 陈 曦研究结果显示，人血清白蛋白药物递送纳米系统可显著提高治疗药物的入脑效率和脑内滞留能力。阿尔茨海默病小鼠模型显示，该纳米药物可改善神经元形态学改变，挽救记忆障碍，减缓疾病的发病进程。长期以来，当大脑因疾病需要进行药物治疗时，由于血脑屏障的存在，通过口服或静脉注射的方式把药物送达所需的脑组织是一项非常艰巨的任务。4月10日，记者从天津大学获悉，该校生命科学学院纳米生物医学研究所所长常津教授团队另辟蹊径，将纳米颗粒药物从鼻腔滴入，为药物绕开血脑屏障进入大脑找到了一条“捷径”。目前，该研究又有了新的进展。血脑屏障是守护大脑的“铜墙铁壁”通常治疗脑部疾病的药物需要口服或静脉注射，而血脑屏障是这些药物进入大脑抵达病灶的必经之路。在过去的几十年里，科学家们已经确定了导致神经退行性疾病的生物途径，并开发了针对这些途径的分子制剂。然而，其临床进展却极其缓慢，部分原因就是由于药物穿过血脑屏障时所面临的挑战。血脑屏障到底是什么“铜墙铁壁”，让药物分子如此难以逾越？“通俗来讲，血脑屏障就是大脑的'大门’。”南开大学药物化学生物学国家重点实验室研究员薛雪介绍，血脑屏障是人类重要的自我保护机制之一，它由脑毛细血管内皮细胞、神经胶质细胞和脉络丛构成，仅允许特定类型的分子从血液进入大脑神经元和其他周围细胞，可以阻止多种有害物质进入脑组织。大脑作为人体的“机密重地”，掌控着人体的多项重要功能，血脑屏障能够阻挡血液中的有害物质，保护脑组织的安全。但这也意味着，它同时阻止了大多数小分子药物、大分子肽、蛋白质以及基因药物等进入大脑，严重限制了神经中枢系统疾病的治疗。纳米颗粒“攻陷”血脑屏障送药如何跨越血脑屏障将药物递送到脑内作用于病灶，成为医学界面临的棘手难题。今年年初，《科学》子刊《科学进展》发表了一篇研究论文，哈佛医学院和麻省理工学院的科学家们利用纳米颗粒突破血脑屏障，为解决药物进入大脑的难题提供了一种富有潜力的新方法。该研究团队发现，创伤性脑损伤相关的继发性损伤，可能导致阿尔茨海默病、帕金森病，以及其他神经退行性疾病。之前开发的在创伤性脑损伤后将治疗药物递送进入大脑的方法，依赖于创伤后血脑屏障暂时被破坏的短时间窗口，在血脑屏障修复后，就缺乏有效的药物递送工具了。而科学家研发的这一纳米颗粒递送平台，不仅可以用于递送蛋白抑制剂，还可以用于递送包括抗生素、抗肿瘤药、神经肽等在内的多种药物。该研究团队表示，虽然这项成果是使用创伤性脑损伤模型来探索和开发的，但是基本上神经系统疾病都可以从这项工作中受益。3月10日，在《科学》子刊《科学转化医学》上，来自美国西北大学的研究人员发文称，他们开发了一种球形核酸药物，这种药物由核心的纳米颗粒与靶向小分子干扰RNA（siRNA）结合而成，通过精确设计纳米颗粒表面的活性剂以及受体，药物能在静脉注射全身给药后穿越血脑屏障，促进肿瘤细胞的死亡。“这些表面活性剂以及受体就像纳米载体'士兵’攻陷血脑屏障这座'城墙’的'兵器’，通过筛选合适的'兵器’以及携带'兵器的数量’，纳米载体'士兵’成功实现了最大程度的siRNA包载和血脑屏障的跨越效率，从而对受损大脑达到良好的治疗效果。”薛雪介绍。同样是利用纳米颗粒作为载体，薛雪团队开发了一种半乳糖修饰的“三重相互作用”稳定的聚合siRNA纳米药物，利用禁食和补充葡萄糖控制血糖变化这种生物策略，触发脑血管内皮细胞上的葡萄糖转运蛋白1（Glut1）循环，Glut1特异性识别聚合siRNA纳米药物，通过转运蛋白介导的胞吞作用，使聚合siRNA纳米药物从脑血管内皮细胞腔面迁移到基底面，增强siRNA在血脑屏障中的递送。“研究表明，聚合siRNA纳米药物具有良好的血液稳定性，可以通过血糖控制的Glut1介导的转运有效地穿透血脑屏障。”薛雪介绍，为了迷惑血脑屏障的“守卫”，增加通过效率，研究团队还增加了伪装，把聚合siRNA纳米药物伪装成红细胞膜。业内专家表示，目前使用纳米颗粒作为载体向大脑递送药物的研究颇具前景，科学家们也对纳米颗粒突破血脑屏障寄予了厚望。距离临床应用还有很长的路要走不过目前大部分纳米颗粒技术还停留在动物实验阶段，很多机制还不是特别清楚，其临床应用的安全性也被科学家质疑。比如采用金等金属作为纳米颗粒载体，短期使用可能没有问题。但是治疗阿尔茨海默病、帕金森病等疾病，可能需要患者长期用药，日积月累的金元素富集在大脑中，以何种途径从人体中代谢出来是个问题。近年来，天津大学常津教授团队另辟蹊径，利用由人体血清白蛋白做成的纳米颗粒携带药物，尝试把药物从鼻腔滴入，绕开血脑屏障“抄近路”进入大脑，为药物治疗大脑疾病找到了一条“捷径”。该团队抓住目前公认的诱发阿尔茨海默病的可能因素，即金属离子聚集触发的Aβ淀粉样沉积和乙酰胆碱失衡，提出需要一种既能抑制和减少金属离子聚集，又能同时调节乙酰胆碱失衡的联合治疗方法实现该病的治疗。在现有药物中，研究团队选取了氯碘羟喹和多奈哌齐两种药物，把它们装进由人血清白蛋白做成的纳米颗粒。“我们研制的纳米颗粒具有良好的生物安全性。”该研究团队研究人员武晓丽介绍，为了跨越鼻腔黏膜这道天然屏障靶向治疗病灶，研究人员还在纳米颗粒上添置了两种特别的“小装备”：一种是可跨越鼻黏膜的跨膜肽（TAT），它可以提高纳米颗粒跨过鼻黏膜的效率；另一种是靶向制剂神经节苷脂（GM1），它可以帮助已穿过鼻黏膜的药物快速聚集到脑内病变部位。研究结果显示，该人血清白蛋白药物递送纳米系统可显著提高治疗药物的入脑效率和脑内滞留能力。阿尔茨海默病小鼠模型显示，该纳米药物可改善神经元形态学改变，挽救记忆障碍，减缓疾病的发病进程。“未来可以把纳米颗粒作为一个载体平台，携带多种药物。同时在纳米颗粒上装载各种靶向，使得给药更加精准。”武晓丽介绍，其所在的研究团队目前将纳米技术与靶向控释、光遗传学、声遗传等技术相结合，合成了多种具有优异特性的纳米材料，并自主研发了一系列多模态探针引导的可视化纳米药物，可应用于多种疾病的可视化治疗。虽然各项技术离真正应用于临床还有很长的路要走，但可以说，纳米颗粒已开启向大脑递药的新征程。（《科技日报》2021年4月14日第  8  版。）