【有机】瑞士洛桑联邦理工学院祝介平课题组Angew：三种单萜吲哚生物碱的不对称全合成
导读：
近日，瑞士洛桑联邦理工学院祝介平课题组报道了三种单萜吲哚生物碱(+)-alstilobanine C、(+)-undulifoline和 (-)-alpneumine H的不对称全合成。其主要特征包括：a）通过前手性4-取代环己酮的对映选择性去质子化引入手性；b）使用甲氧基甲基（MOM）醚作为羟基保护基和潜在的氧鎓物种，形成桥连氧杂环庚烷；c）通过domino双还原环化合成吲哚和哌啶环。该研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202103580）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
正文：
鸡骨常山属（Alstonia）植物广泛存在于非洲和亚洲的热带地区，是生物活性单萜吲哚生物碱的丰富来源。而在中国，糖胶树（Alstonia Scholaris）的叶片被用来治疗慢性呼吸道疾病。新的结构不断地在此类植物中被分离出来，如undulifoline（1），alstilobanines C（2）、B（3）和alpneumine H（4）等 （Figure 1）。这些生物碱具有生物活性，是潜在的药物来源。在结构上，这些五环生物碱包含一个高度取代的、具有四个连续的立体中心的环己烯单元，并以1,3-方式桥连哌啶和氧杂环庚烷。在过去几年，结构类似的具有四氢吡喃环骨架的单萜吲哚生物碱也被研究和合成，如(-)-gilbertine（5）、alstoscholarisines A（6）、B（7）和C（8）。但是，undulifoline（1），alstilobanines C（2）、B（3）和alphneumine H（4）的不对称全合成仍是一项难题。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
逆合成分析（Scheme 1）。天然产物1和2可通过9的双键还原环化形成，而9可通过10的过渡金属催化交叉偶联反应获得。11经MOM醚原位产生氧鎓物种的分子内亲核反应，从而构建氧杂环庚烷10。手性4-取代环己酮12经对映选择性去质子化，然后再与乙烯基镁和Mander试剂进行氧化和非对映选择性三组分偶联，可合成对映体富集的11。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
氧杂环庚烷骨架13的合成（Scheme 2）。以4-(2-羟乙基)环己-1-酮（14）为初始底物，在标准条件下，其与溴甲基甲基醚反应得到12，收率为94％。在TMSCl存在下，12于-78 °C用(S)-15碱进行对映选择性脱质子化，得到TMS烯醇醚16。16通过Pd(OAc)2催化Saegusa-Ito氧化，形成环己烯酮17，收率83％，ee值为87％。若脱质子化/甲硅烷基化在-100 °C下反应，可将12到17的转化率提高至82％，ee值提高至92％。在CuBr·SMe2存在下，溴化乙烯基镁对17进行非对映选择性1,4-加成反应，然后再与Mander酯进行化学选择性C-酰化，得到化合物18，该化合物与其酮酸酯形式处于平衡状态。通过反应条件的优化，作者发现当使用MgBr2作为Lewis酸时，18可在CH2Cl2中回流反应，从而获得53％收率的环氧庚烷13和26％收率的醇19（可回收利用）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
(+)-Alstilobanine C的全合成（Scheme 3）。在乙二醇（5.0当量）和催化量的对甲苯磺酸存在下，13可在甲苯溶液中回流反应，获得80％收率的烯烃20。使用9-BBN对烯烃20进行硼氢化，然后加入甲醇钠和碘形成烷基碘化物21，无需纯化，使其与叠氮化钠反应，并经酸性水溶液处理，从而获得叠氮基酮22，总收率为81％。用LHMDS使22脱质子，所得的烯醇锂与Mukaiyama试剂23反应，以80％的收率形成环己烯酮24。24在吡啶/CCl4（v/v=1:1，45 °C）的混合溶剂中加入碘（3.0当量）和DMAP（0.2当量），以75％的收率得到ent-10。ent-10和2-硝基苯基硼酸（25）经Pd催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应，以90％的收率提形成环己烯酮ent-9。在室温下，将ent-9置于甲醇和NH4Cl（1.0 M）（v/v=10:1）溶液中搅拌5 min，即可实现ent-9的双重还原环化，以87％的收率获得(+)-alstilobanine C（(+)-2）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
(+)-Undulifoline和 (-)-alpneumine H的全合成（Scheme 4）。在氰基硼氢化钠存在下，用甲醛对(+)-alstilobanine C进行还原性N-甲基化，以94％的收率得到(+)-undulifoline（(+)-1），该温和的条件可避免竞争性的Mannich可逆反应的发生。而在0 °C时用mCPBA氧化(+)-undulifoline，可进行化学和立体选择性反应，从而以83％的收率获得(-)-alpneumine H（(-)-4）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
ent-9合成其它天然产物的研究（Scheme 5）。在ent-9中存在两个亲核的氨基和三个亲电位点（饱和酮和酯），从而反应对还原条件高度敏感。另一方面，ent-9中的多功能性可为合成其它天然产物类似物提供了多种可能。首先，ent-9在PtO2催化下进行氢化，以92％的收率获得化合物28。在该反应中，共轭亚胺离子29的氢化在动力学上可能比Aza-Michael加成更快，从而可得到吲哚30，吲哚30经内酰胺化后获得产物28。值得注意的是，29的Aza-Michael加成反应原则上是可逆的，在该还原条件下，热力学上也有利于形成稳定的化合物28。其次，使用TiCl3（2 M HCl水溶液，10当量）的NH4OAc缓冲处理ent-9的丙酮溶液，经亚硝基（32）和硝基氧化物（33）中间体后，形成化合物31。31经还原性内酰胺化（Zn，NH4Cl，MeOH，RT）后，以两步72%的总收率获得五环化合物34。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：祝介平课题组以4-(2-羟乙基)环己-1-酮（14）为初始底物，实现了三种单萜吲哚生物碱(+)-alstilobanine C、(+)-undulifoline和 (-)-alpneumine H的不对称全合成。同时，通过相关中间体的晶体结构分析，作者进一步确定了产物的立体构型。此外，反应中获得的中间体ent-9可作为合成其它天然产物的关键性中间体。