胎盘功能与子痫前期的研究进展

---

孙雯 陈敦金
作者单位：510150 广州医科大学附属第三医院妇产科

胎盘具有物质合成、交换、代谢以及防御功能，是维持胎儿在子宫内生长发育的重要器官，亦是调节母体与胎儿大环境平衡的特异性器官。当发生胎盘功能不全时，即失去了这个平衡状态^[1]。子痫前期与胎盘功能不全有着密切的联系，胎盘缺血缺氧是子痫前期发病的重要环节，该观点目前已被广泛认可。正常妊娠10周时，绒毛外滋养细胞延螺旋小动脉逆行侵润，逐渐取代血管内皮，血管肌肉弹力层被纤维素样物质取代，致使管腔扩大阻力降低血流增加，此过程为螺旋动脉血管重铸，若重铸不全，管腔狭窄，即为胎盘“浅着床”，导致胎盘缺血缺氧^[2]。胎盘功能不全，胎盘源性生理物质分泌调节异常，导致新陈代谢、炎性反应、血管生成的调控异常，促使子痫前期的发生。目前胎盘分泌表达的蛋白、酶等物质，已成为子痫前期发病机制的研究热点，现就胎盘分泌物质与子痫前期的关系进行综述。

一、金属蛋白酶

1

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)主要是由滋养细胞分泌的蛋白水解酶，MMP的表达有助于滋养细胞的侵袭及溶解细胞外基质，增强血管收缩及表面受体分裂，从而影响脉管系统。 MMP表达改变可导致滋养细胞侵入过浅、螺旋动脉重铸不全。MMP家族中MMP-2、MMP-9研究较多，且最为重要^[3]，其他亚型如MMP-7，25则参与MMP家族成员的催化和激活^[4]。Li等^[5]通过病例对照研究发现子痫前期的胎盘中MMP-2，9免疫染色深度较正常妊娠的胎盘显著降低，并且MMP-2，9 mRNA水平也显著降低，提示MMP-2，9的降低，可能损害滋养细胞的侵袭能力，参与疾病的发生。但之后发表的多项研究对MMP-2作用的结论并不一致。Cohen等^[6]提取子痫前期以及正常妊娠胎盘滋养细胞层细胞中MMP-1，2，7，9和12，通过对比发现子痫前期的胎盘中细胞滋养层细胞侵袭力较弱，并且除MMP-2外，其他亚型金属蛋白酶在子痫前期胎盘中表达量降低，证明了除MMP-2外，MMP对子痫前期的发生起重要作用。而Montagnana等^[7]研究则发现子痫前期患者胎盘中MMP-2水平升高。

MMP的表达受许多物质的调控，如白细胞介素-1,6、激活素A、抑制素A、P53、基质金属蛋白酶的组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinases,TIMP)等，其中TIMP可抑制MMP对基质的降解，影响新生血管的生成^[8-9]。研究证实TIMP-1，2在子痫前期患者显著高于正常妊娠妇女和非姓娠妇女，并且其对子痫前期胎盘血管的结构和功能改变起到重大作用^[7]。总而言之，子痫前期患者胎盘中MMP蛋白含量及mRNA低表达，MMP与TIMP的失衡，可影响滋养细胞的侵袭能力，导致血管重铸不全。

2

与基质金属蛋白酶同享“金属蛋白酶域”的解聚素金属蛋白酶（a disintegfin and metalloproteinase, ADAM）是新发现的一类具有多个功能区的细胞膜表面糖蛋白家族。孕妇血清ADAM 12是一种胎盘蛋白，并在母体血清中随孕周增加而增加。早期报道与唐氏综合征有关，随后的研究发现可能参与子痫前期的发生。2005年Laigaard等^[10]报道在随后发展为子痫前期的孕妇中，其孕早期血清ADAM12水平显著低于正常妊娠妇女，因此认为ADAM12可作为子痫前期的预测因子。但2008年Poon等^[11]研究发现ADAM12与妊娠相关血浆蛋白A(pregnancy-associated plasma protein-A,PAPP-A)有较好的相关性，但子痫前期组与对照组ADAM12无显著差异，不可做为有效的预测因子。

3

PAPP-A是由胎盘和蜕膜产生的大分子糖蛋白，属金属蛋白酶超家族。在妊娠期间，PAPP-A由蜕膜大量产生并释放到母体血循环中。母血中PAPP-A浓度随着孕周的增加而不断升高直到分娩。在随后发展为子痫前期患者的早期血清中PPAP-A降低，但子痫前期患者中血PPAP-A的水平较同孕周正常妊娠妇女显著上升。D’Antonio等^[12]研究孕早期母血PAPP-A与子痫前期、早发型子痫前期、小于胎龄儿以及早产的关系，发现在随后发展为子痫前期、小于胎龄儿、早产的孕妇中血清PAPP-A水平均降低，但同时提出PAPP-A并不是这些疾病有效的预测指标。Saruhan等^[13]对早孕期PAPP-A低水平与不良妊娠的关系进行调查，发现早孕期PAPP-A低水平与子痫前期、早产、妊娠期糖尿病等并无相关性。

二、胎盘蛋白13

胎盘蛋白13 (placental protein 13,PP13)是一种分子量为32KD的二聚体蛋白，属于半乳糖凝集素家族，最早是在1983年分离发现，是目前已知的56个胎盘蛋白之一。PP13主要由胎盘滋养细胞合成分泌，调节细胞与基质间的黏附功能，参与胎盘发育及子宫螺旋小动脉重铸。在正常妊娠中，母体血清PP13在孕期缓慢上升，到分娩时达到2～3倍的水平，产后2～5周消失^[14]。子痫前期患者孕早期PP13显著降低，至孕中期达正常孕妇水平，孕晚期血清PP13显著高于同期正常孕妇。孕晚期血清PP13增高可能是由于滋养细胞坏死或凋亡增加、刷状膜缘PP13微粒的脱落增多所致,孕早期母血血清PP13的降低可能与孕早期滋养细胞PP13mRNA表达下降有关^[15-16]。孕早期至孕晚期PP13增长速度越快，子痫前期发病症状就越严重^[14,17]。Sammar等^[18]通过对胎儿血、母血和羊水中PP13的分布以及胎盘中PP13蛋白和PP13mRNA相关性的比较，发现正常妊娠孕妇血中PP13水平显著高于羊水，而子痫前期患者羊水中PP13的含量大于母血2倍，PP13mRNA水平显著降低，但无论是子痫前期组还是正常妊娠中胎儿血中PP13含量均甚微，这表明PP13的循环路线在胎儿中是被限制的，并且胎儿不产生PP13。Sekizawa等^[19]研究认为PP13表达异常使胎盘绒毛间隙的氧张力水平下降，胎盘组织缺氧及氧化应激增加，胎盘种植发生障碍，发展为子痫前期。也有观点认为子痫前期患者母胎界面的PP13表达异常而无法诱导活性T细胞凋亡，导致母胎界面免疫耐受异常而使胎盘浅着床，最终导致子痫前期的发病[20]。一项荟萃分析研究得出，子痫前期孕妇孕早期血清PP13水平降低，因此推测PP13可作为子痫前期的发病预测指标^[21]。Odibo等^[22]对孕11～14周的子痫前期孕妇进行PP13、PAPP-A检测及子宫动脉多普勒超声检查，发现PP13是其中早期进行子痫前期预测的最好指标，在固定假阳性率20%的前提下敏感度达79%，结合以上3项指标并不提高子痫前期发病的预测值。但是Schneuer等^[23]大样本分组研究发现，在5%的固定假阳性率下，PP13预测子痫前期的灵敏度为24%、早发型子痫前期45%、小于胎龄儿26%，因此认为妊娠早期PP13水平，结合母亲特征以及其他血清学指标不足以达到筛查目的和预测母亲发病的风险。通过对PP13作用效果的评估，有学者提出对于孕早期PP13水平低的孕妇，PP13可作为药物给予补充，从而调节脉管系统，降低子痫前期发生的危险因素^[21]。

三、过氧化物酶体增殖物激活受体

过氧化物酶体增殖物激活受体 (peroxisome proliferation-activated receptors,PPAR)在1990年发现，是一类配体启动的核内受体转录因子超家族,调控多种细胞的增殖、分化和凋亡，与心血管疾病、肥胖、妊娠特殊疾病均有密切关系。PPAR必须与另一受体超家族成员维甲类X受体结合成异源二聚体（PPAR/RXR）才能发挥识别靶基因的作用。PPAR家族总共有3种型态，分别为PPARα、β、γ，这3种型态存在于不同的组织且反映不同的生理功能，并且这3种形态均在胎盘滋养细胞中表达，对滋养细胞侵润、分化和胎盘发育起重要作用，调节妊娠新陈代谢、炎症反应以及血管生成。PPARγ与配体结合后可引起过氧化物酶体增殖，刺激滋养层细胞分化、调节、侵入等过程，利于胎盘的形成发育，PPAR-γ表达降低则影响滋养细胞的正常侵润。子痫前期患者血清PPAR较同孕周正常孕妇水平低，并且PPAR-γ在滋养细胞的表达也显著降低[24]。但有研究显示，通过对比正常孕妇、子痫前期及胎儿生长受限患者胎盘PPAR-βmRNA及PPAR-β蛋白的表达，发现子痫前期及胎儿生长受限与正常妊娠患者表达无差异[25]。Holdsworth-Carson等^[26]对胎儿生长受限、子痫前期和妊娠期糖尿病患者的胎盘进行对比，发现妊娠期糖尿病及胎儿生长受限孕妇胎盘中PPAR都有改变，子痫前期患者PPAR-α蛋白，PPAR-γmRNA及蛋白，RXR-α mRNA及蛋白表达显著增高，并且PPAR-β DNA结合活性显著增高，说明PPAR参与子痫前期胎盘病理生理学的改变。由于PPAR作用复杂,现在仍然有很多未知领域,与生理及病理妊娠的确切关系还有待深入的大量研究。

四、血管活性物质

血管活性物质胎盘生长因子(placental growth factor, PIGF)、血管内皮生长因子(vascular endoth elial growth factor,VEGF)主要是由胎盘产生，并维持胎盘血管的发育和功能，有助于血管重铸。PIGF是一种胎盘分泌的二聚体糖蛋白，是VEGF家族的一员，与VEGF具有高度的同源性和生物活性。PIGF具有促进滋养细胞增值、分化、侵袭以及促进血管生成、胎盘形成、螺旋动脉血管重铸的作用。PIGF随妊娠进展分泌增加，在妊娠晚期达到高峰。血管内皮生长因子受体1（fms-like tyrosine kinase 1，Flt-1）与可溶性血管内皮生长因子受体1（soluble fms-like tyrosine kinase 1，sFlt-1）是同源酪氨酸激酶受体，均可与PIGF和VEGF结合。Flt-1与PIGF、VEGF结合可促使新生血管形成，但sFlt-1则与VEGF及PIGF起拮抗作用，干扰滋养细胞侵袭及分化，这可能与其结构上缺乏跨膜区及细胞基质区有关。正常妊娠中随孕周的增加sFlt-1水平上升，但在子痫前期患者中sFlt-1异常增高以及VEGF、PIGF的降低，三者处于不平衡的状态是导致发病的重要原因。Kim等^[27]进行的病例对照研究发现，发展为子痫前期的患者sFlt-1升高，PIGF降低，sFlt-1/PIGF在截断值为1.4时，预测子痫前期的敏感度为80.4%，特异度为78%。Akolekar等^[28]在孕11～13周检测母血清sFlt-1、游离VEGF、PIGF等，发现PIGF显著下降，但sFlt-1水平与对照组无显著差异，并且无论是病例组还是对照组都未检测出游离VEGF，因此认为孕早期游离VEGF及sFlt-1对子痫前期的预测无意义。Wa等^[29]对中国女性进行孕早期PIGF、sFlt-1水平与随后发展为子痫前期关系进行调查，发现随后发展为子痫前期的患者PIGF水平较对照组降低，但sFlt-1水平两组无显著差异。Kaufmann等^[30]通过对sFlt-1、sEng、PlGF、P选择素等水平检测，发现对于晚发型子痫前期，sFlt-1是较为有用的检测指标，其他生物指标并未提高晚发型子痫前期的筛查。但McElrath等^[31]对健康孕妇在孕10、17、25、35周时进行sFlt-1和PIGF的测量，经过对特异度、敏感度等统计学分析的研究，认为在孕早期利用母血管源性蛋白浓度预测子痫前期是不合理的。VEGF及sFlt-1都是缺氧反应基因，在低氧情况下，两者均升高，但总效应还是sFlt-1占主导，从而使VEGF的作用降低，抑制血管生成。因此子痫前期患者可因sFlt-1增高导致血管重铸不全、胎盘缺血缺氧，而缺氧更加剧sFlt-1的增多 (32)。近些年新发现的sFlt-14蛋白，是子痫前期孕妇胎盘产生的主要亚型，与sFlt-1功能相似并且也是缺氧反应基因^[33]。

五、其他

转录因子激活蛋白-2，在子痫前期患者胎盘中表达增加，从而降低滋养细胞的侵袭能力引起血管重铸不全^[34]。蜕膜自然杀伤细胞分泌的R干扰素，在子痫前期胎盘中表达增多，可影响调控滋养细胞的增殖和迁移^[35]。来源于胎儿-胎盘单位的激活素A和抑制素A在子痫前期患者血清中异常升高，降低胎盘滋养细胞的分化和侵润功能。支架蛋白Cullin1在胎盘发育早期作用重要，研究发现CUL1蛋白水平在子痫前期患者中显著增高，推测 CUL1表达异常可能与子痫前期的发病有关^[36]。在妊娠期间主要由胎盘分泌的sEng，是转化生长因子（transforming growth factor-β，TGF-β）在内皮细胞和胎盘合体滋养层细胞表面的受体，具有许多sFlt-1的特征，并且sFlt-1可增强sEng的效应，子痫前期患者中sEng浓度明显升高，通过与TGF-β1结合，抑制血管生成，并且阻断TGF-β1介导的一氧化氮合酶激活，拮抗一氧化氮合酶依赖的血管舒张，抑制胎盘局部血管重铸^[37]。Stepan等^[38]研究发现联合检测sEng及sFlt-1预测子痫前期敏感度高达100%，特异度达93.3%。血清学指标多种多样，目前研究已趋于多血清指标的联合研究，Kuc等^[39]通过对7种血清指标（ADAM12, fβ-hCG, 抑制素 A, 激活素 A, PP13, PlGF, 和 PAPP-A）和多普勒超声应用于孕早期预测子痫前期，发现在固定假阳性率10%的前提下，单一指标的检出率相对较低，为22%～83%，结合多种指标检出率可达38%～100%，但是临床上仍需大样本的调查来评估综合指标的预测效果。

综上所述，在子痫前期患者中或是将要发展为子痫前期的孕妇中胎盘所表达的物质是多样的，并且其表达、参与疾病发生机制以及是否作为有效预测因子都存在着明显的争议。近些年的研究都显示子痫前期的预测不再只针对单一指标，多种生物活性物质联合预测已成为趋势。子痫前期的发病机制未完全清楚，胎盘源性物质也在不断推陈出新，敏感度、特异度更高的标记物或检测方法仍需进一步的研究。

参考文献（略）

孙雯, 陈敦金. 胎盘功能与子痫前期的研究进展[J/CD].中华产科急救电子杂志, 2013, 2(1):57-60.

产科急救在线

√ 学术论文；√ 病例讨论；√ 科研前沿