CJASN丨CKD患者使用哪类药物，最易出现不良反应？
药物治疗是现代医疗保健系统不可或缺的基石，临床医生用药物治疗各种疾病，患者和普通民众也可能为了保健或治疗简单症状，自行使用非处方药和天然草药产品。
药品的上市审批过程受到了严格监管，大多数情况下，这些药物耐受性良好，然而，每一种药物都是一把双刃剑，都存在药物不良反应（ADR）的风险。ADR的概念已经随着时间的推移而发生变迁，目前定义为在药物正常使用剂量下发生的任何有害的和不期望的反应、或因为药物滥用或错误、或意外/有意的过量使用而发生的反应。
尽管任何器官系统都可能受到“药物毒性”的影响，但肾脏、皮肤、肝脏、骨髓、心脏和大脑是最易受到影响的器官。因此，了解药物毒性背后的原因和风险因素至关重要，并进而通过预防或减少不良反应，保障药物“不伤害“的首要原则。
药物在体内要经过哪些历程？临床药物动力学可以简单地分为吸收、分布、代谢/运输和排泄。药代动力学性质是决定达到作用部位的药物剂量的重要因素，并在一定程度上决定其临床药效学（与受体结合、受体后效应及其他相互作用）。
图1｜药物的体内历程
尽管遗传、疾病、药物-药物相互作用等多种因素可能影响临床药代动力学和药效学，仍有一部分特定的患者群体可能存在特异性高风险。
临床常见药物相关的肾毒性，同时，肾脏在清除许多药物及其毒性代谢物方面也发挥着重要作用，而在肾功能损伤时，清除作用削弱，也可能引起ADR。另外，虽然多数研究者均明确GFR降低对于主要经肾脏排泄的药物清除能力受损，但对于非经肾脏清除药物在CKD患者中的情况认识仍不充分（如对于CKD患者，经P450代谢的药物、或通过p-糖蛋白、有机阴离子/阳离子转运体、耐药蛋白等进入肠细胞、肝细胞或其他细胞的转运可能发生改变）。
因此，本文将重点关注CKD患者由于代谢、转运和排泄的动力学特征性改变，以及药效学参数改变，导致的治疗效果不足、或给药过量的特异性安全隐患。
在本期发表的CJASN杂志中，Laville等研究者进行了一项CKD-REIN（慢性肾脏病-流行病学和信息网络）队列研究，纳入法国40家肾脏病门诊的3033名CKD4-5期、未进入透析的患者(GFR<60ml/min.1.73m2)，随访2年，连续记录从入组前3个月到随访结束的用药情况，评估整体和严重不良反应的发生率，可预防性，及处理。
结果发现，536名参与者共发生751起不良反应，其中125名参与者出现了150例严重的ADR，不良反应和严重不良反应的发生率分别为每100人年14.4例和2.7例。
肾素-血管紧张素抑制剂(15%)、抗血栓药物(14%)和利尿剂(10%)是引起CKD患者不良反应最多的药物，在严重不良反应中，34%由抗血栓药物引起。
在评估ADR的可预防性时，有32%的严重ADR被认为是可预防的(13%)或有可能可预防的(19%)。其中25%的可预防的ADR与参与者自行用药有关。
因此，研究人员得出结论，慢性肾病患者药物不良反应常见，其中部分为严重不良反应，肾素-血管紧张素抑制剂、抗血栓药物和利尿剂是引起CKD患者不良反应最多的药物。而其中部分不良反应是可以预防的。
因此，建议CKD患者、尤其是CKD4-5期患者谨慎用药，同时增加临床药师的参与和加强对患者的教育，以最大限度地降低ADR的风险。
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研究方案及结果：
该研究中，ADR的来源为住院报告、医疗记录和参与者访问。由两位药师对ADR进行审查和分类，由四位专家药理学家组成的委员评估严重的ADR（定义为导致死亡、住院、残疾/永久性损伤或其他重要医疗事件的ADR）进行评估。
服药依从性使用Girerd评分(使用六个问题确定对慢性药物的依从性)进行评估。采用贝格归因法(基于最高评分的因果关系)来确定最易引起不良反应的药物。通过Naranjo十问题确定ADR是否由药物、而非其他因素引起的(根据可能性分为确定、较可能或较不可能的)。使用奥利维尔ADR预防量表(同时关注药物、患者和处方)评估了ADR是否可预防（分为可预防的、有可能可预防的、不可预防的和不可评估）。由药理学专家评估ADR的即时治疗管理(停药、剂量调整或不改变)。
在2年的时间里，研究参与者的平均年龄为69岁，其中55%eGFR≥30ml/min/1.73m2, 45%的eGFR<30 ml/min/1.73 m2处方8种药物(5-10种)。在研究期间，536名参与者共发生751起不良反应;其中，125名参与者出现了150例严重的adr，发生率分别为每100人年14.4例和2.7例。
在150例严重的ADR中，145例和16例分别与住院和死亡有关。
肾脏/泌尿系统异常是最常见的ADR，主要是AKI和血清肌酐增高，其次是胃肠道和肌肉骨骼异常。
肾脏疾病和出血占严重ADR的三分之二。值得注意的是，16例死亡中有11例的死亡原因仅为出血，出血与eGFR<30ml /min/1.73m2患者中40%的严重ADR有关。
造成ADR最多的药物包括肾素血管紧张素系统(RAS)抑制剂(15%)、抗血栓药物(14%)和利尿剂(10%)，而抗血栓药物(主要是维生素K拮抗剂)与最严重的ADR相关(34%)。
图2 造成CKD患者ADR及严重ADR的药物类型
GFR<30ml/min/1.73m2的患者与>30 ml/min/1.73m2的患者相比，所有和严重 ADR的HRS显著更高，分别为(全因ADRs HR,1.56: 95%CI,1.3-1.87;严重ADRs HR,1.8: 95% CI,1.3- 2.6)。
图3 eGFR<30 ml/min/1.73m2.患者的全部ADR和严重ADR显著更高
处方10种药物，相较处方5种药物ADR风险更高，(全部 ADRs HR, 1.71: 95%CI, 1.21-2.41;严重ADR HR, 2.4: 95%CI 1.1-5.2)；药物依从性差患者的ADR风险也更高(全部 ADR，HR, 1.36: 95%CI 1.12-1.64;严重ADRs HR, 1.59: 95% CI, 1.05-2.42)。
在评估 ADR的可预防性时，有32%的严重 ADR被认为是可预防的(13%)或潜在可预防的(19%)。
其中25%的可预防的 ADR与参与者自行用药有关。
在确认造成ADR的药物后，71%的药物停止使用，14%的药物剂量调整，11%的药物没有变化。
结论
研究结果证实，CKD4-5期患者中不良反应较为常见，因此，对于CKD患者、尤其是当eGFR低于30ml /min/1.73 m2)后，需要定期重新评估药物处方或剂量，并重点关注肾素-血管紧张素系统抑制剂、抗血栓药物和利尿剂等药物。同时，肾脏病患者通常存在多种并发症，导致同时需要使用多种药物，另外，患者的依从性不理想，也会增加不良反应风险。
对于药物的疗效和不良反应的双刃剑，也需要临床医生评估治疗的利弊。考虑到大多数不良反应发生在门诊病人身上，药剂师的角色也至关重要。最后，必须加强患者用药教育的重要性，因为四分之一的可预防的严重不良反应是由于自行用药物造成的。需要加强医师-药师-患者全环节的把控，以最大限度地提高疗效和安全性，最大限度地减少包括肾损伤在内的全身毒性。
参考文献
[1]Perazella M A , Nolin T D . Adverse Drug Effects in Patients with CKD: Primum Non Nocere[J]. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 2020:CJN.08890620.
[2]Solène M. Laville, Valérie Gras-Champel, Moragny J , et al. Adverse Drug Reactions in Patients with CKD[J]. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 2020, 15(8):CJN.01030120.