张凌教授丨在全球，SHPT的不同治疗模式怎样影响了指标结果？
在全球范围内，受糖尿病和高血压患病率升高等因素的影响，CKD的患病率、以及进展到CKD5期的发生率均呈现出令人警醒的上升趋势。因此，必将有更多患者需要接受透析治疗，然而，在低收入国家和地区，医疗资源可能并无法满足所有透析需求。
继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是CKD的重要并发症，在CKD早期即可发生。当肾小球滤过率(GFR)降至约60mL/min/1.73m2（CKD3期）时，即可能出现iPTH水平升高，而此时血清钙和磷水平可能仍处于正常范围。在欧洲、亚洲、大洋洲和美洲，透析人群中SHPT的患病率（定义为iPTH＞300pg/mL）约在30-50%之间。高磷血症、高钙血症、高iPTH和钙磷乘积升高等矿物质代谢紊乱，与透析患者死亡率（全因和心血管相关）和住院（全因、心血管相关和骨折相关）风险增加显著相关,因此，对于SHPT进行早期诊断和治疗至关重要。
透析结果和实践模式研究（DOPPS）是一项关于血液透析实践和患者预后的国际性、前瞻性队列研究，其主要目标是，确定怎样的实践方案可以提高接受血液透析患者的生存率和生活质量。
在对DOPPS 1-3期（1996-2007年）的分析中，纳入了25882名患者，确定了高磷血症（血清磷＞6.1-7.0mg/dL）、高钙血症（血清钙＞10mg/dL）和高血清甲状旁腺激素水平（iPTH）（iPTH＞600pg/mL）为全因和心血管死亡率的三个独立危险因素。对于全因死亡和心血管死亡，磷6.1～7.0mg/dL的风险比（HRs）分别为1.18和1.61；磷＞7.0mg/dL的风险比为1.43和1.81；钙＞10mg/dL风险比为1.16和1.24；iPTH＞600pg/mL的风险比为1.21和1.17。此外，钙磷乘积＞55mg2/dL2与心脏钙化风险增加相关。
通过分析DOPPS 1-4期研究数据（1996-2011年），发现与150-300pg/mL的参考范围相比，iPTH升高到＞600pg/mL（HR:1.30），甚至轻度的iPTH升高（301-450pg/mL）（HR1.09）均与死亡率显著相关。
本文纳入了DOPPS 5期研究（2012-2015年）543家医疗机构的20612名患者的研究结果，旨在发现不同地区在SHPT方面的临床实践和结果的差异，并寻找改善医疗实践的方向，鼓励区域合作，确定标准化的治疗方案，从而改善全球患者的预后结局。
研究数据显示，iPTH>600pg/mL的发生率在日本最低（1%），在俄罗斯（30%）和沙特阿拉伯（27%）最高;血清磷水平＞7.0mg/dL的发生率在法国（4%）、英国（6%）和西班牙（6%）最低，在中国最高（27%）;血清钙水平＞10.0mg/dL的发生率在英国（14%）和中国（13%）最高，而其他国家为2%至9%;
透析液钙浓度为2.5mEq/mL在美国（78%）和加拿大（71%）较常见；在意大利、法国和沙特阿拉伯的医疗机构中，透析液钙浓度99%以上普遍在3.0–3.5mEq/L。
关于西那卡塞的使用，沙特阿拉伯（29%）、欧洲国家（13-34%）、日本（24%）和美国（18%）的使用率较高，但在中国（1%）、俄罗斯（6%）和加拿大（7%）则处方率较低。
日本的iPTH管理目标更严格，也更积极地采取维生素D和西那卡塞进行治疗，SHPT的综合管理成果最佳，或值得其他指标和其他国家借鉴。
研究方案
DOPPS国际前瞻性队列研究随机从各个国家招募在透析中心进行血液透析的成年患者。本文的分析纳入2012年-2015年期间在欧洲（比利时、法国、德国、意大利、西班牙、瑞典和英国）、俄罗斯、亚洲（中国和日本）、沙特阿拉伯，以及北美（加拿大和美国）的543家医疗机构的20612名患者数据。评估SHPT治疗的具体参数包括生化指标和SHPT药物的使用。
1.人口统计学数据…
不同国家的平均医疗机构规模各不相同，美国的每家机构平均52名患者，而中国的每家机构100名患者。与其他国家相比，俄罗斯（52.7岁）和沙特阿拉伯（51.2岁）的患者平均年龄明显较低（63.0岁，58.6-69.7岁）。与其他国家相比，法国（5.0年）和日本（6.4年）接受透析的平均时间更长（3.3年，2.6-3.9年）。大多数患者是男性（58%；范围54-64%）。除中国（21.8kg/m2）和日本（21.5kg/m2）以外的国家的患者的平均BMI提示超重（25.9kg/m2，25.0-28.4kg/m2）。
2.指标检测频率…
超过90%的患者在DOPPS登记前4个月内测量了血清钙和血清磷（分别为97%和98%，92–100%）。然而，在一些国家，血清iPTH的收集频率较低，在俄罗斯（27%）、英国（24%）、沙特阿拉伯（20%）和日本（20%）中，至少有20%的患者在DOPPS登记前4个月没有进行测量；其他国家有6-19%的患者缺少iPTH数据。
3.透析液钙浓度…
北美（美国和加拿大）和英国的透析液钙浓度低于其他国家，多数采用2.5 mEq/L（分别占78%、71%和59%），17%的美国患者透析液钙浓度＜2.5 mEq/L。3.0mEq/L透析液钙浓度在俄罗斯（74%）、意大利（95%）、法国（91%）以及中国、日本和沙特阿拉伯（各占67%）尤其常见，而3.5mEq/L在沙特阿拉伯（32%）和俄罗斯（15%；图1）中最为常见。
图1.各国透析液钙浓度
4.CKD-MBD实验室指标…
各国家透析患者血钙浓度范围相近（8.7–9.2mg/dL）。中国的平均血磷浓度（6.0mg/dL）高于其他国家（4.4-5.4mg/dL）。在iPTH水平上，与平均范围（262-439pg/mL）相比，俄罗斯和沙特阿拉伯的平均iPTH值较高（分别为571pg/mL及540pg/mL），而日本（150pg/mL）较低。
与SHPT指标的靶目标范围相比，血清iPTH高于目标（＞300和＞600 pg/mL）的比例在日本最低（10%和1%），在沙特阿拉伯（58%和27%）和俄罗斯（57%和30%）最高，在其他国家处于中间水平（范围31-54%和8-21%），而iPTH低于目标水平（<150pg/mL）在日本（62%）和德国（40%；图2a）最常见。
血清磷水平≥5.6和＞7.0mg/dL在法国（22%和4%）、英国（30%和6%）、西班牙（22%和6%）、比利时（22%和7%）、意大利（26%和7%）以及加拿大（30%和8%）最低，在中国最高（54%和27%），其他国家处在33-44%和10-14%之间（图2b）。
尽管各国的血清钙水平相似，但处于高于靶目标水平（≥9.6和＞10.0 mg/dL）的患者比例仍很大，如英国（33%和14%）、中国（27%和13%）和瑞典（27%和9%），31%的沙特阿拉伯患者在低钙（＜8.4mg/dL）范围内。
不同国家患者血清iPTH（＞600pg/mL）的百分比差异很大(以任意一次实验室检查结果>600pg/ml计算)，日本几乎没有此类患者，但俄罗斯50%的医疗机构至少有32%的患者曾出现iPTH＞600pg/mL。
就血磷而言，中国50%的医疗机构至少有48%的患者患有＞6mg/dL。
图3.DOPPS（2012-2015年）iPTH（a）及P（b）高于上线的患者比例
5.用药方案…
关于西那卡塞的使用率，沙特阿拉伯（29%）、欧洲国家（13-34%）、日本（24%）和美国（18%）较高，但在中国（1%）、俄罗斯（6%）和加拿大（7%）则处方率较低。
美国（65%）和西班牙（57%）的大多数患者接受静脉注射维生素D，口服维生素D的使用率较低（15%及4%），与其他国家相反。大多数患者仅通过一种途径（口服或静注）接受维生素D，同时接受静脉注射+口服维生素D这类患者的比例在各国都很低（1-12%）。在维生素D的类型中，阿法骨化醇单药疗法在五个国家占主导地位（英国占96%，瑞典占92%，沙特阿拉伯占89%，俄罗斯占85%，法国占82%），但在其他地方使用较少（0-62%）。
与其他国家相比，中国（59%）使用磷结合剂患者较少（65-88%）。仅使用含钙磷结合剂在中国（89%）、俄罗斯（69%）、沙特阿拉伯（64%）和加拿大（60%）最为普遍；仅适用司维拉姆在意大利（45%）、美国（37%）和瑞典（34%）使用最为频繁，在俄罗斯（0%）和中国（1%）使用频率最低。
6.血清实验室参数靶标…
血清iPTH的目标值下限和上限值通常分别为150和300pg/mL；但日本指南的靶目标范围为60-240pg/mL（图4a）。
血清磷的目标值下限通常在2.5至3.5mg/dL之间；上限值通常为5.5或6.0mg/dL（图4b）。
血清钙的目标值下限通常为8.0或≥8.5mg/dL，其中≥8.5mg/dL在俄罗斯和沙特阿拉伯认可度较高；上限通常集中在10.0mg/dL（但北美较高，为10.5 mg/dL；图4c）。
图4.DOPPS（2012-2015）靶目标范围的上下限。a iPTH，pg/mL；b磷，mg/dL；c总钙，mg/dL。
结论
对于CKD5D期的维持性血透患者，优化SHPT的治疗可以显著地降低发病率和死亡率。然而，目前不同指南对于实验室指标的靶目标不一致，缺乏共识。DOPPS研究的目的即是在全球范围内，通过治疗实践与结果的观察分析，确定最佳临床实践指导。
对于iPTH管理，KDIGO指南主张将靶标值设定为正常值上限的2-9倍，KDOQI指南则建议靶标值范围为150–300pg/mL。然而，日本指南推荐更严格的iPTH目标范围（60-240pg/mL）。
大量研究证实，iPTH浓度超过300-600pg/mL与血液透析患者全因和心血管死亡风险增加，以及全因和心血管相关住院治疗显著相关，同时，iPTH水平升高也可能导致高钙血症和高磷血症恶化。因此，通过对iPTH进行更有效的控制，不仅可以有效控制磷和钙水平，更可以降低死亡率和心血管事件、骨折等发生率，实现患者最佳预后。日本的iPTH管理目标更严格，也更积极地采取维生素D和西那卡塞进行治疗，iPTH的管理成果最佳，值得其他指标和其他国家借鉴。
在血磷的管理方面，随着CKD的进展，尿磷排泄减少，同时患者饮食中磷酸盐摄入的限制和口服磷结合剂的依从性较差，导致高磷血症高发。观察性研究表明，高磷血症是全因和心血管疾病死亡率升高的独立风险因素。根据DOPPS 5期研究的结果，高磷血症患者的比例在中国最高，这可能反映了磷结合剂的使用相对不足。中国一项针横断面研究也显示，控制不佳的高磷血症较为常见，其可能与患者普遍高磷饮食、大多数透析中心缺乏营养学家协助，以及磷结合剂使用不当有关。
对于血钙管理，DOPPS 5期研究中，中国和英国高钙血症患者的比例较高，而高钙血症是心律失常和死亡风险升高的独立风险因素。
同时，分析也发现，近年来SHPT的管理并未优化。欧洲、澳大利亚、新西兰和北美的维持性血透患者的iPTH水平从1996年到2011年呈逐步上升趋势，提示CKD和ESRD患者对SHPT的认知和治疗有待提高。由于SHPT在CKD早期即可能出现，并逐步恶化，因此，及时诊断和治疗至关重要。同时，各个国家地区的专家也会审视研究结果，进而洞察针对性改善的方案。例如2019的中国CKD-MBD治疗指南更新即纳入了更多中国的研究数据。
此研究也存在局限性，指标检测在不同的实验室操作，检测方法也可能存在差异。此外，不同国家地区医疗卫生费用的差异，也可能影响了当地用药的指导方针，从而影响到治疗的可及性、治疗实践和实验室指标。同时，该研究仅分析了实验室指标，并未评估患者的临床结果。
由于CKD5期患者并发SHPT的高发病率，及其升高全因和心血管死亡率等风险的严重后果，SHPT的早期、有效管理至关重要。在这项分析中观察到的各国差异表明，受多项因素影响，在治疗方面尚未达到统一的临床实践。研究发现，获益最显著的单指标改善是PTH水平降低，将带来控制血清磷和钙的获益。更合理地使用维生素D和西那卡塞，以及更有效地使用磷结合剂，也可以带来综合收益。
翻译：吕程
校对：张凌教授
参考文献
Cozzolino M , Shilov E , Li Z , et al. Pattern of Laboratory Parameters and Management of Secondary Hyperparathyroidism in Countries of Europe, Asia, the Middle East, and North America[J]. Advances in Therapy, 2020, 37(7).