ERA-EDTA速报丨疫情蛰伏后，欧洲肾脏病学觉醒的燎原之火
ERA-EDTA CONGRESS（欧洲肾脏病年会）是肾脏医学界的年度盛事。而今年，原定于以“热情奔放”和“时尚之都”而盛名远播的意大利米兰举办的2020 ERA-EDTA年会，在肆虐全球的COVID-19疫情下，顺应形势转变为了线上会议。
同时，研究已证实COVID-19造成肾脏损伤，早期即发生蛋白尿和肌酐水平升高，而ICU患者中大量出现AKI，其中超过1/3需要透析治疗。在这场艰苦卓绝的抗“疫”中，肾脏病学科也成为了一柄有力的良刃。
疫情带来的短暂蛰伏后，肾脏病学在科研和临床各领域的硕果又一次锋芒毕现。
生性热情的意大利人本就善于寻找生活的美好，且不吝赞美。在本篇内容中，也跟随协和麒麟医学小编一同，与这场盛会的璀璨珠华相遇吧~
1.管中窥豹:五项突破性临床试验
2.CKD患者之殇：骨折为何高发？
3.SHPT“后浪”来袭：拟钙剂、磷结合剂、活性维生素D推陈出新
4. 当AKI需要透析：何时起始治疗？如何选择方案？
管中窥豹：五项突破性临床试验
EDTA的 “late breaking clinical trials”环节评选了五项近期具有一定影响力的突破性临床研究：
1.BLISS-LN研究：随机、双盲安慰剂-对照试验，纳入448例狼疮肾炎患者，证实，在标准治疗方案基础上，加用贝利木单抗（belimumab）治疗两年，可显著提升复合首要终点达标率（治疗104周43%vs32%,p=0.0311;治疗两年30%vs19.7% ,p=0.0167)。
2.在39例1型原发性高草酸尿患者中的安慰剂对照III期研究, 证实Lumasiran(一种皮下RNAi治疗药物) 每月一次，连续3个月，然后每3个月给药一次，与安慰剂相比显著降低24小时UOx排出；治疗6个月后，显著降低LS(-65.4%VS-11.8%,p<0.001)。Lumasiran组大多数患者尿草酸盐达到接近正常化(84%)或正常化(52%)，而安慰剂组的比例为0%。同时，血浆中草酸盐的平均值也显著低于安慰剂组。
3.ADVOCATE研究：随机对照III期临床试验，评估Avacopan治疗ANCA相关血管炎的安全性和有效性，及对于糖皮质激素剂量的降低。52周疗程内，患者分别接受糖皮质激素强的松(164例)或Avacopan (166例)联合a)环磷酰胺(口服或静脉注射)序贯硫唑嘌呤或b)四次利妥昔单抗(RTX)注射。并进行分层分析。治疗26周，Avacopan组与强的松组相比达到非劣效性（72.3%vs70.1%)。52周，Avacopan组65.7%的受试者达到持续缓解，而强的松组为54.9%。
4.RITAZAREM研究：随机、对照(开放标签) 国际多中心试验，评估利妥昔单抗（RTX）和糖皮质激素治疗AAV，及缓解后的复发。患者随机接受1000mgRTX(每4个月，总共5次)或每日剂量的硫唑嘌呤(2mg/kg)治疗。四个月时，RTX优于硫唑嘌呤(HR0.36; p<0.001)；24个月后(随机分组20个月后)，RTX 11/85例患者(13%)复发，而硫唑嘌呤组32/85例(38%)复发。
5.EMPA-REG OUTCOME研究，评估使用恩格列净（EMPA）后的GFR突然下降是否受基线特征影响，以及是否会改变EMPA对肾脏结局改善的获益。在T2D和已确诊心血管疾病的患者随机分组，使用EMPA10mg、25mg或安慰剂(1:1:1)治疗。服用EMPA的患者中28%经历了eGFR下降>10%。基线时使用利尿剂和/或更高的KDIGO风险类别可预测eGFR下降的风险。然而各个亚组的肾脏不良事件发生率并无差别。此外，“eGFR dip”>10%对EMPA治疗的复合肾脏预后风险降低并未产生显著影响。
CKD患者之殇：骨折为何高发？
80岁以上的髋部骨折患者中，三分之一在一年内死亡。同时，肾病患者，特别是透析患者，发生骨折的风险明显更高，经年龄、性别和种族调整后，透析患者的髋部骨折发生率是一般人群的4倍。
CKD的典型并发症之一是矿物质紊乱和骨骼异常（CKD-MBD）。大量研究表明，血清PTH显著升高的患者发生骨折的风险更高；同时，极低的血清PTH水平也增加了无动力性骨病导致骨折的风险。另外，在CKD患者中，维生素D缺乏可能导致骨软化，这与骨质脆弱有关。最后，CKD晚期患者常具有骨骼肌减少和认知功能障碍的特征，更显著增加了跌倒和骨折的风险。
在评估方面，2017年KDIGO指南推荐对有骨折风险的CKD患者，使用DEXA(双能x线骨密度仪)测量骨密度(BMD)，同时，骨活检仍是金标准，但临床实践中的可操作性较低。其他骨代谢标志物，包括交联1型胶原肽、抗酒石酸酸性磷酸酶或1型前胶原N端前肽等，需要多次评估，根据变化趋势判断。
为了预防透析患者的骨折，KDIGO推荐使用拟钙剂、活性维生素D类似物将PTH维持在靶目标水平。
此外，停用质子泵抑制剂等可能影响骨骼脆性的药物，也可能改善骨骼状况。
不推荐双膦酸盐等治疗严重骨质疏松症的抗骨吸收剂用于eGFR<30ml/min/1.73m2的患者。但地诺单抗不经肾脏清除，不存在CKD患者由于药物积累而过度抑制骨代谢的风险。
因此，目前在CKD4-5期低BMD患者中也推荐使用地诺单抗。但仍应当在肾病的早期阶段控制骨代谢。
SHPT“后浪”来袭：拟钙剂、磷结合剂、活性维生素D
推陈出新
1.Evocalcet：新型拟钙剂降低胃肠道不良反应，再添腹透人群证据
近年来，钙敏感受体（CaSR）在调控钙离子稳态及骨骼稳态中的关键作用不断被证实，此外，CaSR还可增强骨细胞对PTH的响应，进而削弱PTH抵抗。拟钙剂是治疗继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)的一线药物，在西那卡塞之后，Evocalcet是一种新型拟钙剂，有望减轻胃肠道相关症状。同时，在大量HD患者应用Evocalcet治疗SHPT的临床证据之后，一项日本单中心纵向研究的结果表明，EVOCALCET可显著降低腹透SHPT患者的iPTH水平[第16周iPTH较基线显著降低(346pg/mlvs258pg/ml, p<0.001)，并保持至32周]，同时，胃肠道不良反应显著降低。
2.Sucroferric Oxyhydroxide：平衡磷与蛋白的难题
高磷血症显著增加ESRD患者的死亡风险，但严格限制饮食中的磷摄入可能导致PEW（蛋白质能量消耗），同样增加患者的死亡率。因此，理想的形式应当是不严格控制蛋白摄入，同时使用磷结合剂抑制肠道摄取饮食中的磷。但既往的磷结合剂服用剂量极大，增加患者负担的同时，降低依从性。研究证实，Sucroferric Oxyhydroxide有效降低血磷的同时，极大降低患者的药物负担，为平衡磷与蛋白控制的难题提供了新的方案。
3.骨化二醇缓释制剂：改善活性维生素D对钙磷的升高
血管钙化是SHPT患者的重要并发症，研究证实，活性维生素D及其类似物，包括选择性维生素D受体激动剂帕立骨化醇等，在降低PTH的同时均会增加高钙血症风险。近期，一种蜡基的骨化二醇缓释制剂（ERC）可将骨化二醇维持在稳定水平，从而改善其对血Ca、血P的升高作用。
当AKI需要透析：何时起始治疗？
如何选择方案？
重症监护病房(ICU)患者的急性肾损伤(AKI)通常需要大量昂贵的支持性治疗，且发病率和死亡率高，并可能影响患者的长期预后。
AKI为何导致死亡率增加？AKI患者的尿量减少、肌酐增加至0.3mg/dL均与死亡率增加有关，但AKI与死亡率的直接因果关系仍无确凿证据。
何时应当起始肾脏替代治疗（RRT）？尽管RRT可以改善电解质波动、酸碱紊乱和液体平衡，但并无法降低死亡率。脓毒症休克患者更有可能出现严重的器官功能障碍，并接受器官支持治疗，因此采用RRT治疗的比例更高。对于危重患者，RRT开始的时机（早期或晚期）对死亡率是否带来获益，在不同临床研究中的结果并不一致，一项对个体患者进行的荟萃分析显示，在不符合紧急RRT指征时，RRT的启动时间并未对AKI危重患者的生存率造成影响。
危重患者应当如何选择透析治疗方案？一些研究者认为，较高剂量的血液滤过可改善AKI重症患者的生存率。但另有研究发现，强化肾脏无法有效减少死亡率、改善肾功能恢复、或降低其他器官衰竭的发生率。因此，连续肾脏替代治疗（CRRT）可能存在一个“最有效点”或最佳实践区域，但目前研究尚不充分。
然而，有随机对照试验证明几乎所有ICU的AKI患者均可接受间歇性血液透析，生存率无差异。有研究表明，接受 CRRT的患者，死亡率与净超滤率（NUF rates）之间可能存在相关性，前48小时内NUF率>1.75mL/kg/h与NUF率<1.01mL/kg/h 相比，与28天死亡率增加相关。对于AKI危重患者，CRRT 相较于间歇性透析并未带来临床获益，可能与尽管血流动力学稳定，但该群体中的CRRT仍与心肌顿抑相关，并需要进一步研究来改善这些患者的心血管预后。
最后，对于何时停止重症患者的RRT治疗，多个研究评估了不同的预测指标，但其中尿量仍是最常用和可靠的预测指标。未来的研究可进一步探索尿量的阈值，及其他临床及生化指标，以增强预测的准确性。