CKD-MBD快问快答（上）-钙磷代谢与继发性甲状旁腺功能亢进篇
CKD-MBD快问快答上
CKD-MBD钙磷代谢紊乱和继发性甲旁亢的原因？
正常生理状态下，肾脏、甲状旁腺、骨三个脏器，通过PTH、活性维生素D、FGF23的反馈调节，维持血清钙磷在正常范围。
钙磷代谢紊乱是CKD晚期的重要表现。随着肾功能下降，GFR降低，肾脏排磷减弱，导致血磷浓度升高；同时，肾小管1α羟化酶活性下降，导致活性维生素D生成的减少，肠道和肾脏对钙的吸收降低，导致低血钙。
甲状旁腺长期受到低血钙、高血磷的刺激而分泌过量的PTH，以提高血钙、降低血磷，即发生继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT），而长期的甲状旁腺增生最终导致形成功能自主的腺瘤。
以下一些因素可以导致SHPT的发生，也可以维持了PTH分泌增加：
·高磷血症
·低钙血症
·低1,25-二羟基维生素D
·FGF23浓度增加
·甲状旁腺中维生素D受体（VDRs），钙敏感受体（CaSR），FGF23受体和klotho的表达降低
PTH在CKD患者钙磷代谢调节的机制是怎样的？
从维持磷酸盐体内平衡的角度来看，GRF下降后，磷酸盐浓度升高，引起PTH反馈性增加，可以促进抑制近端小管对于磷酸盐的重吸收，磷酸盐排泄的增加，从而使血磷浓度维持在正常水平。
同时，PTH可动员骨钙入血，升高血钙与血磷。
另外，PTH可通过增加骨化三醇的1-α-羟基化形成骨化三醇，促进肠道对钙磷的重吸收。
早期，PTH的代偿性增加是有益的可促使钙磷代谢处在一个正常的范围以内。但随着CKD的进展，甲状旁腺不受控制的自主性分泌PTH，造成一系列异常和损伤。
什么是三发性甲状旁腺功能亢进（Tertiary hyperparathyroidism），发生的机制是什么？
在长期继发性甲旁亢的基础上，甲状旁腺受到强烈和持久的刺激，部分继发性甲状旁腺增生组织转变为腺瘤，自主地分泌过多的甲状旁腺素称为三发性甲旁亢，即使在原发因素去除后，甲状旁腺功能仍不能恢复正常。如肾移植后CKD患者中可能会持续存在高浓度的PTH和高钙血症。
对于已经形成的腺瘤，CaSR和VDRs的表达都是降低的，因此拟钙剂或维生素D类似物的治疗效果大打折扣。
高磷血症对CKD-MBD有哪些影响？
·高磷血症可能对PTH的合成和分泌有直接影响
·高磷血症还可以刺激FGF23的分泌，从而抑制PTH的分泌
·高磷血症的最重要结果可能是对心血管系统的影响，因为高磷血症会刺激血管系统中血管平滑肌细胞的成骨细胞转化，并直接导致心血管钙化和动脉硬化
血钙平衡紊乱会如何影响CKD患者？
研究表明，CKD-MBD引起的钙平衡异常可能在CKD患者的高心血管死亡率中起作用。低钙血症和高钙血症均与CKD患者死亡率增加相关。
钙平衡紊乱对机体的影响有哪些？
CKD患者的钙平衡紊乱会对机体有以下的影响：
·低钙血症在CKD患者中是很常见的，并可以导致PTH分泌增加和骨骼重塑异常。低钙血症的原因主要是磷酸盐潴留，骨化三醇浓度降低以及对PTH对骨骼的钙化作用的抵抗。
·CKD患者合并高钙血症与异位钙化有关。对于CKD患者，钙正平衡可能是异位钙化进展的重要因素。CKD的动物模型表明，无论血清钙水平如何，饮用水中添加钙都会导致胸主动脉，心脏和主动脉瓣钙化增加。
什么是钙敏感受体（CaSR）？有什么具体的作用？
钙离子浓度是PTH分泌的主要调节因素。钙敏感受体（CaSR）在甲状旁腺的主要细胞表面高度表达，可感知血清中钙离子的微小变化，该受血清钙对PTH分泌的影响，是由CaSR进行严密调节的。有研究显示，细胞外钙离子通过CaSR对PTH的转录，分泌以及甲状旁腺增生起至关重要的作用。
CaSR和VDR的数量在甲状旁腺早期弥漫性增生时增加，至形成结节或腺瘤后显著减少，进而导致对血钙受体数量的变化可导致钙对PTH分泌的抑制不足，从而导致正常或甚至高血钙的情况下PTH浓度升高。
西那卡塞是如何通过CaSR起作用的？
CaSR在调节甲状旁腺功能中的作用在临床上有直接的治疗意义。拟钙剂（如西那卡塞）的使用可增加受体对细胞外钙的敏感性，抑制甲状旁腺对PTH的分泌。拟钙剂还通过直接降低PTH基因表达和增加甲状旁腺中VDR的表达来介导血清PTH浓度的降低。临床研究证实西那卡塞可显著降低患者PTH至靶目标范围，并显著缩小增生的甲状旁腺体积。同时降低骨折风险，并显著降低心血管死亡和全因死亡的风险。
FGF23在CKD-MBD中的作用是什么？
成纤维细胞生长因子23（FGF23）是一种骨源性激素，由破骨细胞和成骨细胞分泌，通过与klotho形成复合物，与FGFR结合，在血磷的调节中起关键作用。
FGF23的分泌受到骨化三醇浓度，饮食中磷酸盐含量的增加，PTH和钙的控制。在CKD患者中，FGF23浓度升高也可能是由于清除率下降导致的。FGF23通过减少肾脏对磷酸盐的重吸收,，及降低骨化三醇的产生，来减少肠道磷酸盐的吸收，以维持正常的血磷浓度。在肾近端小管细胞中，FGF23与FGFR及其共受体klotho结合，导致管腔膜磷酸钠共转运蛋白Na / Pi IIa（及Na / Pi IIc转运蛋白）的下调，进而导致磷酸盐重吸收减少和尿磷酸盐排泄的增加。同时，FGF23还抑制1-α-羟化酶的近端肾小管表达，从而降低骨化三醇的合成，进而直接增加尿中磷酸盐的排泄，并间接降低肠道磷酸盐的吸收。
FGF23及klotho还是CKD-MBD的早期生物标记物。另外，FGF23还可以抑制甲状旁腺的PTH分泌。在CKD患者中，FGF23水平与心血管疾病的风险和死亡率增加相关。临床和实验研究表明，FGF23具有直接引起左心室肥大的作用。
Klotho是如何与FGF23一起作用来调节钙磷代谢的？
Klotho是一种单程跨膜蛋白，主要在近端和远端肾小管的细胞表面膜中表达，为FGF23受体激活所必需，由一个大的N末端胞外结构域，一个跨膜结构域和一个小的胞内C末端结构域组成。细胞外结构域被金属蛋白酶ADAM-10和ADAM-17切割，并以可溶性klotho的形式释放到循环系统中。klotho的主要活性形式分布再血液循环中，但在尿液和脑脊液中也可以检测到。骨细胞也可以表达klotho，它可能是骨形成和骨量的有效调节因子。
在CKD的早期Klotho的表达就开始下降的，然后随着GFR的下降加重。klotho的减少在时间上与FGF23的上升相吻合，表明这种下降可能部分归因于FGF23浓度的逐步上升。此外，增生性的甲状旁腺上klotho表达的降低可能有助于抵抗FGF23对甲状旁腺的抑制。
SHPT如何治疗？
KDIGO指南及中国慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指南建议，对于CKDG5D期需要降PTH治疗的患者，使用拟钙剂、活性维生素D及其类似物，或拟钙剂联合活性维生素D及其类似物进行治疗。
对于CKD G3a-G5D期合并药物治疗无效的严重SHPT患者，建议行甲状旁腺切除术。
关键信息
1.钙磷代谢紊乱和继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）是CKD晚期的重要特征
2.CKD患者正钙平衡可促进异位钙化进展
3.CaSR和VDR的数量在甲状旁腺早期弥漫性增生时增加，至形成结节或腺瘤后显著减少
4.西那卡塞可抑制甲状旁腺分泌PTH的及甲状旁腺增生。
5.FGF23的主要功能是通过减少肾脏对磷酸盐的重吸收和通过降低骨化三醇的产生来减少肠道磷酸盐的吸收来维持正常的血磷浓度
6.FGF23水平升高与心血管疾病的风险和死亡率增加相关
7.Klotho是FGF23发挥作用的重要因素
8.CaSR对PTH的转录，分泌以及甲状旁腺增生起至关重要的作用
9.高磷可以直接刺激PTH和FGF23的分泌，还可以导致心血管钙化和动脉硬化
10.对于CKDG5D期需要降PTH治疗的患者，使用拟钙剂、活性维生素D及其类似物，或拟钙剂联合活性维生素D及其类似物进行治疗。
对于CKD G3a-G5D期合并药物治疗无效的严重SHPT患者，建议行甲状旁腺切除术。
参考文献：
[1].Cunningham J et al. Secondary hyperparathyroidism: pathogenesis, disease progression, and therapeutic options. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(4):913
[2].Pitts TO et al. Hyperparathyroidism and 1,25dihydroxyvitamin D deficiency in mild, moderate, and severe renal failure. J Clin Endocrinol Merab. 1988;67(5):867
[3].Guitierrez O et al. Fibroblast growth fator-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2005;16(7):2205. Epub 2005 May 25
[4].Martin KJ et al. Metabolic bone disease in chronic kidney disease. J Am SOC Nephrol. 2007; 18(3)75. Epub 2007 Jan 24
[5].Hruska KA et al. Renal osteodystrophy. N Engl J Med. 1995;333(3):166
[6].Isakova T et al. Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease. Kidney Int. 2011 Jun;79(12):1370-8. Epub 2011 Mar 09
[7].Silver J et al. Cellular and molecular mechanism of secondary hyperparathyroidism. Clin Nephrol. 2005;63(2):119
[8].Paloian NJ et al. A current understanding of vascular calcification in CKD. Am J Physiol Renal Physiol. 2014 Oct;307(8):F891-900. Epub 2014 Aug 20
[9].Floege J et al. Serum iPTH, calcium and phosphate, and the risk of mortality in a European haemodialysis population. Nephrol Dial Transplant. 2011 Jun;26(6):1948-55. Epub 2010 Apr 25
[10].Moe SM et al. R-568 reduces ectopic calcification in a rat model of chronic kidney disease-mineral hone disorder (CKD-MBD). Nephrol Dial Transplant. 2009 Aug;24(8):2371-7. Epub 2009 Mar 3
[11].Silver J et al. Cellular and molecular mechanism of secondary hyperparathyroidism. Clin Nephrol. 2005;63(2):119
[12].Yano S et al. Association of decreased calcium-sensing receptor expression with proliferation of parathyroid cells in secondary hyperparathyroidism. Kidney Int. 2000;58(5):1980
[13].Rodriguez M et al. The calcium-sensing receptor: a kay factor in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;188(2):F253. Epub 2004 Oct 26
[14].Levi R et al. Increased parathyroid hormone gene expression in secondary hyperthyparathyroidism of experimental uremia is reversed by calcimimetics: correlaction with posttranslational modification of the trans acting factor AUF1. J Am Soc Nephrol. 2006;17(1):107. Epub 2005 Nov 16
[15].Gutierrez O et al. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2005;16(7):2005. Epub 2005 May 25
[16].Miyamoto K et al. New aspect of renal phosphate reabsorption: the type IIc sodium-dependent phosphate transporter. Am J Nephrol. 2007;27(5):503
[17].Rodriguez M et al. Calcemic response to parathyroid hormone in renal failure: role of calcitriol and the effect of parathyroidectomy. Kidney Int. 1991;40(6):1063
[18].Kazama JJ et al. Increased circulating levels of osteoclastogenesis inhibitory factor (osteoprotegerin) in patients with chronic renal failure. Am J Kindey Dis. 2002; 39(3):525
[19].Indridason OS et al. Non-suppressible parathyroid hormone secretion is related to gland size in uremic secondary hyperparathyroidism. Kidney Int. 1996;50(5):1663
[20].Drueke TB. The pathogenesis of parathyroid gland hyperplasia in chronic renal failure. Kidney Int. 1995;48(1):259