射频消融治疗肝细胞癌三十年：学术地位困境与展望
作者：孙文兵
文章来源：中华肝胆外科杂志,2020,26 (06)
经过三十年的发展和推广，射频消融已成为肝细胞癌(HCC)常用的局部消融治疗手段，成为了早期和很早期HCC的首选治疗手段以及进展期HCC综合治疗中的重要辅助性措施，在一定程度上改变了传统HCC治疗模式。近十多年来，在HCC早期诊断率越来越高、基础肝病的内科治疗越来越规范和普及的背景下，传统的肝切除术借助腹腔镜、肝段/叶染色等技术的广泛应用，在HCC治疗的安全性、有效性和微创性等方面均获得了实质性进步，对射频消融的学术地位形成了强有力的挑战。越来越多的证据表明，在射频消融最优势领域——早期和很早期HCC，肝切除术的中远期疗效明显优于射频消融；而射频消融在治疗理念和技术等方面缺乏创新性进步和体系性推进，总体疗效缺乏实质性提升。本文对当前射频消融在HCC综合治疗中学术地位的困境、原因及其应对措施进行了总结。
射频消融是肝细胞癌常用的局部消融治疗手段。上世纪80年代，以经皮无水酒精注射为代表的局部消融理念较广泛地应用于早期肝细胞癌的治疗。1989年，Rossi等创新性地开展了第一例肝细胞癌射频消融治疗。三十多年来，射频消融这项肝细胞癌局部消融技术大致经过了技术探索期、临床积累期和学术成熟期三个发展阶段，获得了快速的进步和推广。特别是近十多年来，随着射频消融治疗经验的积累，射频消融在肝细胞癌综合治疗中的应用越来越广泛，理论体系越来越完善，学术地位越来越明晰，成为早期和很早期肝细胞癌的首选治疗手段以及进展性肝细胞癌综合治疗中的重要辅助性措施，在一定程度上改变了传统肝细胞癌治疗模式。
众所周知，射频消融在肝细胞癌综合治疗中的学术地位主要是在与肝切除术的比较中确立的。近十多年来，在肝细胞癌早期诊断率越来越高、基础肝病内科治疗越来越规范和普及的背景下，肝切除术借助腹腔镜、肝段/叶染色等技术的广泛应用，在肝细胞癌治疗的安全性、有效性和微创性等方面均获得了实质性进步。越来越多研究表明，即便是在射频消融的优势领域，肝切除术也有超越射频消融的趋势，这对射频消融的学术地位形成了强有力的挑战。
在肝细胞癌射频消融治疗三十而立之年，需要对肝细胞癌综合治疗中射频消融学术地位面临的困境有清醒的认识，对其原因有全面的总结，对其发展趋势有理性的思考和展望。
一、射频消融在肝细胞癌综合治疗中的学术地位
射频消融治疗肝细胞癌的最优势领域是早期肝细胞癌(直径≤3.0 cm)和很早期肝细胞癌(直径≤2.0 cm)，大量高等级循证学证据表明，对于这两类肝细胞癌，射频消融的治愈性疗效与肝切除术和肝移植术无明显差异，在大多数情况下，可作为首选。
中体积肝细胞癌(直径3.1～5.0 cm)不是射频消融治疗的良好适应证，其主要病理特点是周围微血管浸润(microvascular invasion, MVI)较为宽泛，其病理性体积远远大于影像学可见的主癌灶体积，单独应用射频消融难以获得病理性完全消融。原则上，中体积肝细胞癌的首选治疗方式为肝切除术，对于不能或不愿接受肝切除术者，射频消融可以有选择地应用。一般而言，肝细胞癌分化程度越高，包膜越完整，射频消融疗效越好。另外，与经导管肝动脉栓塞化疗(TACE)/肝动脉栓塞术(TAE)联合应用、安全边界达到1.0 cm和巩固性重复消融是提升中体积肝细胞癌消融效率、获得病理性完全消融的重要策略。
孤立性大肝细胞癌体积巨大，单次射频消融治疗难以获得完全消融，首选治疗手段是肝切除术。对于不能切除者，可考虑将射频消融与TACE/TAE联合应用。对于消融后的坏死肿瘤组织，可考虑行开腹或腹腔镜下坏死组织清除术，可显著提高完全消融率和远期生存率。
复发性肝细胞癌是射频消融的良好适应证。肝细胞癌患者术后随访的依从性通常较好，复发性肝细胞癌病灶通常较小，应用射频消融容易获得完全消融。研究表明，对于复发性肝细胞癌患者，再次行肝切除术和射频消融的疗效无明显差异。
肝细胞癌破裂出血时，病情急重，急诊肝切除术是获得良好疗效的重要手段，但其适应证要求高，只有极少数患者能够接受急诊肝切除术，获得满意疗效。对于不能急诊手术的患者，应用TAE多可有效止血，但因为再次出血和腹盆腔种植等原因，远期疗效通常较差，中位生存时间只有数月。射频消融可导致肝细胞癌凝固性坏死，具有确切的止血作用，可在肝细胞癌破裂出血急诊手术中作为重要的治疗手段，获得止血和消融双重疗效，同时又为清除腹腔内的积血和肿瘤组织提供了开腹手术的机会。
在肝细胞癌患者等待肝移植的过程中，可对肝细胞癌病灶行射频消融治疗。这样可以最大程度提升等待肝移植的成功率，降低肝移植术后的远期复发率，提升肝移植的中远期疗效。
最后，射频消融可以在肝切除术中发挥重要的辅助性作用。射频消融具有快速、确定的止血作用，肝切除术中应用射频消融辅助，可以轻松、快捷地对肝断面细小的血管进行止血，最大程度地减少术中出血量，降低手术难度以及术中输血的必要性和术后并发症发生率，提高手术安全性。
二、射频消融学术地位面临的困境及其原因
深思射频消融的学术地位面临的困境及其原因，有助于在新的历史时期，对于射频消融的优点和缺点、现状和未来做进一步的思考和总结。
近年来多项研究表明，对于射频消融的最优势领域——早期和很早期肝细胞癌，射频消融的中远期疗效不及肝切除术。Chu等回顾性总结了1 208例很早期肝细胞癌的远期疗效，肝功能均为Child-Pugh A级，其中射频消融组631例，肝切除术组577例，平均随访86.2个月。结果表明，15年总生存率(overall survival, OS)：肝切除术组为60.4%，射频消融组为51.6%，P＝0.0378；15年无瘤生存率(disease free survival, DFS)：肝切除术组为37%，射频消融组为23.6%，P<0.001。
Yin等对5项很早期肝细胞癌的疗效对比性研究进行了荟萃分析，纳入729例患者，结果表明，肝切除术组1年OS和射频消融组无明显差异，但3年和5年OS、DFS均高于射频消融组，3年和5年肿瘤复发率均低于射频消融组。Xu等对742例早期和很早期肝细胞癌患者的生存资料进行荟萃分析，结果与Yin团队的研究结果相似，只是肝切除术组和射频消融组的3年OS无明显差异。Chong等应用配对分析，比较了59对早期肝细胞癌患者行腹腔镜肝切除术和射频消融的疗效，结果表明腹腔镜肝切除术组的OS和DFS均明显优于射频消融组。
在中体积肝细胞癌方面，Ye等回顾性总结了388例中体积肝细胞癌患者的疗效，其中肝切除术组196例，射频消融组192例，结果表明，对于直径3～4 cm的肝细胞癌，两种治疗方式的疗效无明显差异，而对于直径4.1～5 cm肝细胞癌，肝切除术组明显优于射频消融组。Pan等回顾性分析了477例直径小于5 cm的肝细胞癌患者的疗效，其中腹腔镜肝切除术组163例，射频消融组314例，结果表明，肝切除术组1年、2年和3年的OS和DFS均优于射频消融组。
是什么原因导致射频消融在肝细胞癌综合治疗中的学术地位受到了挑战呢？其原因是多方面的。近十多年来，由于肝细胞癌筛查意识的普及，早期和很早期肝细胞癌的诊断率越来越高，为有机会实施肝切除术奠定了基础；由于病毒性肝炎规范性治疗的普及以及疗效的提升，肝细胞癌患者的肝功能背景越来越好，从根基上保证肝切除术术后的安全性和远期疗效；腹腔镜、肝段/叶染色等技术的应用，使肝切除术的精准性有了明显的提升；经验的积累和技术的提升，都使得肝切除术治疗肝细胞癌的安全性、有效性和微创性均有了明显的提升。与射频消融相比，肝切除术在清除病灶彻底性方面的优势依旧，而安全性和微创性与射频消融的差距却越来越小，射频消融的学术地位受到了挑战。
相比而言，近十多年来，在射频消融的治疗理念和技术等方面，缺乏创新性进步和体系性推进。对病理性完全消融理念缺乏足够的重视，对无瘤接触消融技术也缺乏预期的推广，总体疗效缺乏实质性提升。与肝切除术相比，刚刚三十而立的射频消融，困境凸显，面临挑战实属必然。
三、进一步提升射频消融在肝细胞癌综合治疗中学术地位的措施
进一步提升射频消融在肝细胞癌综合治疗中的学术地位，需要充分发挥其优势，最大程度地弥补其劣势，提升其疗效。
第一，充分发挥射频消融的优势。射频消融在肝细胞癌综合治疗中所体现出的现代理念、微创优势和肿瘤免疫正性调节特点让肝切除术难能比肩，具体体现在以下五个方面：
(1)射频消融操作简单，所要求的技术含量远低于肝切除术，学习曲线也明显短于肝切除术。因此，射频消融作为治疗肝细胞癌的重要手段在我国更具有普适性，更适合在县域医院广泛开展。回望肝细胞癌治疗的肝切除术时代，肝细胞癌治疗大多在区域性大医院开展，县域医院少有开展，受益患者数量有限，而如今射频消融可以较广泛地开展，不同地域的患者普遍受益；
(2)射频消融的微创和安全优势非常明显，在这方面，即便是腹腔镜肝切除术，也只能跟跑，难以超越；
(3)对于有选择性的肝细胞癌患者，辅以科学的治疗策略，对于技术较完备和经验丰富的团队，射频消融的疗效是确定的，甚至是治愈性的；
(4)射频消融的治疗费用较低，且在一定程度上讲是可控的，而肝切除术的治疗费用通常是射频消融的数倍，特别是肝切除术中、术后的过程难以把握，实际费用难以控制；
(5)射频消融治疗肝细胞癌诱导的正性肿瘤免疫调节更是让射频消融的疗效有如神助，肝切除术只能望尘莫及。越来越多的研究表明，射频消融不仅仅是单纯地损毁肿瘤，还可以在消融过程中和消融后释放肿瘤抗原，激活机体自然杀伤细胞功能，增强机体的抗肿瘤免疫功能，发挥对肿瘤细胞的杀伤作用，增强机体的抗肿瘤能力。Mizukoshi等研究表明，射频消融可以增强多种肿瘤相关抗原特异性T细胞反应，有助于提高DFS。
近期的一项临床研究表明，小肝细胞癌行射频消融治疗后，先天性免疫和获得性免疫功能明显增强，可明显降低肿瘤复发率。相比而言，肝切除术会不可避免地对机体免疫功能造成损伤，是术后感染和肝功能不全等并发症发生发展的重要原因。
第二，最大程度地弥补射频消融的劣势。射频消融治疗肝细胞癌的劣势主要在于它只消融主癌灶及其周围的MVI区域，对病灶所在肝段/叶内潜在的病灶难以有效清除，在清除病灶的完全性方面远不及肝切除术和肝移植术，对于肝尾叶肝细胞癌等腹腔镜路径和经皮路径都比较困难者尤其如此。射频消融的劣势虽是先天固有的，但可以通过科学地选择适应证、优化消融策略、巩固性重复消融、坚守病理性完全消融理念、提高技术水平、联合TACE/TAE靶向治疗等措施获得最大程度地弥补。
第三，提升射频消融疗效。弥补射频消融劣势的系列措施无疑也是进一步提升射频消融疗效的重要措施，另外，还需要实现以下三个方面的转变：
首先，适应证的选择应该由单一大小导向向多维导向转变。既往射频消融的适应证选择多依据肿瘤体积和大小，这种单一导向策略虽基本科学合理，易于推广，但在一定程度上忽略了肝细胞癌的生物学本质，让一些高度恶性的小肝细胞癌不适当地选择了射频消融，也让一些低度恶性、适合射频消融治疗的中体积肝细胞癌与射频消融'擦肩而过'。
生物学本质永远是肝细胞癌治疗决策的第一考量，只是肝细胞癌的生物学本质难以通过临床影像准确判定。病理活检虽是肝细胞癌生物学判定的重要依据，但也常因肿瘤的异质性，有以偏概全之虞。另外，肝细胞癌的位置也是决定治疗方式以及射频消融路径的重要因素。Lee等研究表明，对于靠近血管的小肝细胞癌，肝切除术的远期疗效明显优于射频消融。
第二，消融策略应该由影像学视角向病理学视角转变。影像学看到的肝细胞癌，只是其主癌灶，甚至可能只是其小部分。依据影像学思维获得的消融，充其量也只能是影像学完全消融。只有用病理学视角看肝细胞癌，才能够较完整地看到肝细胞癌的全部；只有用病理学思维指导射频消融治疗，才能够获得病理性完全消融。
第三，射频消融的临床应用应该由影像介入色彩逐步向外科色彩转变。众所周知，射频消融这项肝细胞癌治疗技术最先由内科医师研发和推广，也可能正是由于这方面的原因，外科医师开展射频消融远未蔚然成风。至今，世界范围内的肝细胞癌射频消融治疗大多数是由非外科医师(主要是超声科和影像介入科)开展的。虽然非外科医师开展射频消融有独特的优势，但也有固有的不足，主要表现在两个方面：
(1)在术前治疗决策方面，难以很好地通过对比射频消融和肝切除术的优势、劣势做出最有利于患者的决策；
(2)由于处理术中、术后并发症的经验和能力不及外科医师，在实施消融的过程中，难以避免对并发症恐慌，会有意或无意地限制消融范围和消融量，不利于获得足够的安全边界和病理性完全消融。
对射频消融学术地位困境的思考和展望必然会对消融策略、消融范围等方面提出更高的要求。消融范围的增大势必会导致消融点的增多和消融时间的延长，穿刺相关并发症、消融相关并发症以及周围重要器官热损伤的发生率也会相应增加。由此不难理解，如果由外科医师实施射频消融，不但有利于术前决策，更有利于术中消融范围的扩大实施，还有利于术后并发症的早期诊断和有效治疗。
综上，由于肝切除术治疗肝细胞癌在安全性、有效性和微创性等方面均获得了实质性进步，对射频消融的学术地位形成了强有力的挑战。困境中的射频消融，需要充分发挥其优势，最大程度地弥补其劣势，进一步提升其疗效，才会在未来肝细胞癌的综合治疗中占有应有的学术地位。