发生药物性肝损伤怎么办？这份保肝建议请收好！

仅供医学专业人士阅读参考

警惕药物性肝损伤！药物性肝损伤（DILI）是指药物本身及其代谢产物造成的肝功能异常，或者是其代谢产物引起的超敏反应导致的免疫系统损伤。通常在用药后5～90天内发生，特异性反应则在5天内发生。DILI是最常见和最严重的药物不良反应之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡。01导致DILI的药物有哪些？DILI一般可由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等诱发。  国内有报道相关药物涉及TCM（23%）、抗感染药物（17.6%）、抗肿瘤药物（15%）、激素类药物（14%）、心血管药物（10%）、非甾体类抗炎药物（8.7%）、免疫抑制剂（4.7%）、镇静和神经精神药物（2.6%）等。而在欧美发达国家，非甾体类抗炎药物、抗感染药物、草药和膳食补充剂是导致DILI的常见原因。其中，对乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭最主要的原因。02发生DILI后应该怎么办？临床治疗中，若患者在使用伤肝药物后出现DILI，应停用致肝损伤的可疑药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；根据DILI的临床类型选用适当的药物（保肝药）治疗等（常用保肝药的种类，见表1）。 表1：常用保肝药物种类种类代表药物药理作用抗炎类药物异甘草酸镁、甘草酸二铵等较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用，可明显减轻氨基半乳糖对肝脏的损伤，改善免疫性因子对肝脏的慢性损伤。肝细胞膜修复保护剂多烯磷脂酰胆碱（PPC）等促进肝细胞再生、将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式、减少氧化应激与脂质过氧化、抑制肝细胞凋亡、降低炎症反应和抑制肝星状细胞活化、防治肝纤维化等。解毒类药物谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸（NAC）、硫普罗宁、葡醛内酯等可参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程，可减轻组织损伤，促进修复。抗氧化类药物水飞蓟素类、双环醇等水飞蓟素有抗脂质过氧化、清除自由基、维持细胞膜稳定性和促进肝细胞再生等作用。双环醇能抗脂质过氧化、抗线粒体损伤、促进肝细胞蛋白质合成、抗肝细胞凋亡等。利胆类药物S-腺苷蛋氨酸（SAMe）、熊脱氧胆酸（UDCA）、茴三硫、茵栀黄、门冬氨酸钾镁等SAMe：调节肝脏细胞膜流动性、促进解毒过程中硫化产物合成｡UDCA：稳定细胞膜、免疫抑制和保护线粒体，同时有明显的利胆作用，增加胆汁引流。茴三硫：促进胆汁、胆酸和胆色素分泌，并可增强肝脏解毒功能。茵栀黄：清热、解毒利湿退黄。门冬氨酸钾镁为体内草酸乙酰的前体，在三羧酸循环中起作用。降酶药物联苯双酯等保护肝细胞生物膜的结构和功能，能够减轻肝脏损害和谷丙转氨酶（ALT）升高。改善肝细胞能量代谢腺苷三磷酸、辅酶A、肌苷和维生素类等改善肝细胞能量代谢，在一定程度上起到保护肝细胞的作用（脂溶性维生素的剂量较大时可能加重肝脏负担，一般不建议使用）。糖皮质激素甲泼尼龙等抗炎作用等。轻度DILI，停药后一般可自行恢复，无需使用保肝药物；中、重度者，则应当进行保肝治疗，早期推荐使用谷胱甘肽或乙酰半胱氨酸来清除自由基，对于血清ALT相对较高者可以使用双环醇和甘草酸类制剂，血清ALT相对较低者，可以使用水飞蓟素等；对于胆汁淤积性的药物性肝损伤，可以使用UDCA和SAMe来进行治疗。1甘草酸制剂安全性较好。在病因治疗基础上的辅助治疗，只要存在肝脏炎症表现[即ALT、谷草转氨酶（AST）异常]即可使用。异甘草酸镁可用来治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI。 鉴于甘草酸制剂品种繁多，剂型各异，具体应用的剂量和用法应以各自药物说明书标注为准。具体停药标准建议以肝脏炎症消失，即ALT、AST恢复正常再巩固应用4～12周并逐渐减量为妥。2PPC安全性好。对于中重度DILI患者，肝功能受损持续进展，在及时停用可疑药物的基础上，可选用PPC辅助治疗。对于妊娠期肝内胆汁淤积症，在常规药物治疗的基础上可加用PPC，以进一步改善患者生化指标；也可用于治疗妊娠期合并肝酶异常。 PPC有注射和口服两种剂型，炎症较重者使用注射剂型治疗结束后可改用口服剂型序贯治疗，推荐给药剂量如下表2。PPC在满足基本的停药标准[肝脏炎症消失，即ALT、AST、谷氨酰转肽酶（GGT）恢复正常水平]基础上可适当延长治疗疗程。表2：PPC给药剂量方案注射液(5mL：232.5mg)成人和青少年一般缓慢静注5～10mL/日，重症病例10～20mL/日。胶囊12岁以上儿童、青少年和成年人开始时3次/日，2粒/次（456mg）。每日服用量不能超过6粒（1368mg）。服用一段时间后，剂量可减至3次/日，每次1粒（228mg）的维持剂量。注：胶囊应随餐服用，不得咀嚼。注射液因溶剂中含有苯甲醇，新生儿及早产儿禁用，且不建议用于妊娠妇女。注射液不可用电解质溶液稀释。3NAC重型患者可选用。可清除多种自由基，临床越早应用效果越好。成人一般用法：50～150mg·kg-1·d-1，总疗程不低于3d。2011年美国肝病学会ALF指南推荐NAC用于药物引起的ALF的治疗。2014年美国胃肠病学会的特异质型DILI临床诊治指南推荐应用NAC治疗早期ALF患者。不建议NAC用于儿童非对乙酰氨基酚所致药物性ALF的治疗，尤其是0～2岁的患儿。4双环醇安全性好，可用于治疗伴有血清氨基转移酶异常的DILI。对于需抗结核及抗肿瘤药物化疗、同时伴有DILI高危因素的人群，建议预防性应用双环醇片以防止肝损伤的发生，保障化疗的顺利完成。 治疗性用药：对于出现DILI的患者，建议剂量为25～50mg/次，3次/日。预防性用药：常规剂量为25mg/次，3次/日。遇特殊病例（如血液病大剂量化疗）时，可采用50mg/次，3次/日进行预防。宜餐前服药。 对于慢性药物性肝炎的患者（肝功能异常大于6个月），应用双环醇片，肝功能生化指标复常后，建议双环醇片和治疗药物联合持续应用。对于急性药物性肝炎的患者（肝功能异常少于6个月），肝功能生化指标复常后，建议巩固治疗1个月，并遵循减量停药的原则。如果减量期间，出现肝功能指标的反复波动，建议延长应用时间。5水飞蓟制剂安全性好，对DILI患者应用水飞蓟制剂治疗，可恢复异常的肝功能指标。预防性应用水飞蓟制剂，可减少抗结核药物所致DILI的发生率，降低治疗药物的停药率。6SAMe及UDCA二者均可用于胆汁淤积型DILI，SAMe临床推荐剂量为0.5～1.0g/d，肌肉或静脉注射，病情稳定及控制后可以改为片剂进行维持巩固治疗。UDCA一般剂量为10～15mg·kg-1·d-1。7其他糖皮质激素宜用于超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚至继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应。联苯双酯近期降低ALT的作用较为肯定，但远期疗效较差，停药后容易反跳，且有用药后出现黄疸及病情恶化的报道。03联合使用保肝药时应注意什么？同时使用的种类不宜过多，一般不推荐2种以上联合应用；且不推荐选用主要成分相同或相似的药物进行联用。用药期间应定期随访监测，及时调整治疗方案。04何时停用保肝药？应根据不同病因及病情而定。通常保肝治疗药物不可停用太早，应在ALT、AST、GGT均恢复正常后才开始缓慢减量，逐步停药，以减少或避免病情反复，尤其是应用甘草酸类药物时。停药后仍应注意监测病情。05是否需要预防性使用保肝药？《药物性肝损伤诊治指南（2017年）》不推荐预防性用药来减少DILI的发生。我国《抗结核药物性肝损伤诊治指南（2019年版）》则推荐对于有抗结核药物性肝损伤高危因素的患者可给予预防性保肝治疗。《双环醇片临床应用专家建议（2014年）》认为对于合并DILI高危因素的患者，预防性应用双环醇片可明显减少DILI的发生率。参考文献：[1] 药物性肝损伤诊治指南(2017年).[2] 抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版).[3]肝脏炎症及其防治专家共识（2014年）.[4]胡琴,吴凡,刘维,邵宏.保肝药物治疗药物性肝损伤系统评价的再评价[J].中国药房,2016,27(9):1214-1218.[5]水飞蓟制剂肝病临床应用专家共识(2016年).[6]甘草酸制剂肝病临床应用专家共识（2016年）.[7]肝内胆汁淤积症诊治专家共识(2015年).[8]多烯磷脂酰胆碱在肝病临床应用的专家共识（2017年版）.[9]双环醇片临床应用专家建议（2014年）.[10]于歆,李晓冰,何晓静,菅凌燕.药物性肝损伤的机制.中国医院药学杂志,2017, 37 (10):895-899.本文首发：医学界消化肝病频道本文作者：格地章