全合成｜Dankasterones A、B 和 Periconiastone A / 开普饭

引言

Dankasterones A、B 和 Periconiastone A都是属于结构特殊的ergostane-type（麦角甾）类固醇化合物，特殊之处在于这些化合物都含有稠合都cis-A/B环结构。

Dankasterone A (1a)最初由Amagata和Numata等人在海绵Halichondria japonica中分离获得；随后，该团队又从Gymnacella dankaliensis中分离得到dankasterone B(1b）。Zhang等人在陆生真菌Periconia sp. TJ403-rc01提取获得Periconiastone A。

华南理工大学马志强团队，通过自由基环化为关键策略，完成了这三个天然化合物的不对称全合成，该研究成果以通讯形式，发表在德国应用化学期刊

简介

麦角甾类化合物在天然化合物中广泛存在，并且很多都有着特殊都生理活性和药理作用，Dankasterones A、B 和 Periconiastone A是结构特殊都麦角甾类化合物：

可以看到，这些化合物结构上都有顺式稠合的A/B环，并且环骨架和侧链上都有手性中心，骨架中除了含有连续的手性中心，还有季碳类型的多个手性存在，这些都是非常具有合成挑战。

并且，这些化合物都具有显著的生理活性，许多研究团队都致力于合成这些类型都类固醇，也取代了一定的进展。

此次，马志强团队报道了他们开发的通过金属催化氢转移（MHAT）自由基环化策略，实现cis-A/B环的构建，最终实现了结构复杂的化合物Dankasterones A、B 和 Periconiastone A的全合成。

逆合成分析

作者将化合物进行合理的逆合成分析如下：

溴代物6和醛7经过偶联氧化后，转化为相应的酮8

酮8通过MHAT环化策略，实现cis-A/B环的构建

随后，经过一个自由基重排的过程，转化为关键中间体10

10经过偶联、水解等步骤，转化为1b，进一步氧化，则可转化为1a

1b经过分子内羟醛缩合，合成得到2

对于自由基环化，作者研究了：

他们需要解决的是烯酮和环外双键进行一个6-endo-trig的自由基环化过程，实现稠合的cis环化

合成过程

随后，作者开始进行该化合物的合成研究，合成过程如下图所示：

1,4-环己二酮经过乙二醇进行单缩酮保护后，得到起始化合物21，接着采用文献报道的方法，与甲醛水溶液发生Aldol缩合，得到羟基酮22，收率较低，只有34%，对映选择性中等，为72% ee。随后，再和三苯基溴甲基膦发生Wittig反应，得到相应的烯烃，接着在三苯基膦存在下，经四溴化碳处理，转化为相应的溴代烃6，这两步总收率达到65%

另外一个关键片段醛25，则由二醇23为起始物料，在氢化钠处理下，选择性地对伯醇进行苄基保护，接着经过戴斯-马丁试剂将仲醇氧化为酮，以77%的总收率得到酮24；接下来，实用LiHMDS和Comin试剂处理，转化为烯醇锂化物；在Pd(PPh3)4催化下，转化为烯丙基醇；最后使用戴斯-马丁试剂将醇氧化为醛，得到25

获得了关键的片段6和25后，作者随后尝试将这两个片段进行结合，以及后续的转化：

溴代烃6和醛25为偶联底物，经过叔丁基锂处理后，以60%的收率发生亲核取代，转化为相应的醇，接着再经过DMP氧化操作，转化为烯酮26

随后，作者尝试铁催化环化，发现主要得到的是双键被还原的产物28，顺式关环的产物并没有得到，并且获得痕量的无法完全确证的反式关环化合物27

随后，作者进行了新的尝试：

从酮24出发，先经过NaH处理，将反式结构转化为顺式，得到酮29，然后再经过类似的三步反应，制备得到烯醛30，接着与溴代物6亲核取代、氧化，得到相应的烯酮31

烯酮31的反应探索条件如下：

烯酮31在铁催化下，经历Giese类型反应，可以cis-关环与还原，获得麦角甾类化合物33a和33b；如果是在Co(II)催化下，则会发生环异构化，得到顺式稠合的烯酮34

作者推测，这些反应都经历了自由基中间体32

最后，三个目标化合物的合成如下图所示：

获得的关键中间体34，经过液氨处理，再用氢化锂铝还原，得到二醇35；经过乙酸酐酯化、三氯氧磷处理后，得到烯烃36；经对甲基苯磺酸处理，脱去缩酮的保护基；再用氢化锂铝还原成醇，最后在DBAD和三苯基磷存在下，与AcOH发生Mitsunobu反应，得到乙酸酯37；三氧化铬和3,5-DMP对烯丙基位氧化，得到烯丙基酮38；作者根据Danieli团队开发的方法，经过自由基重排，将38转化为二酮螺环化合物10，随后氧化并引入侧链片段，即可获得目标化合物1b；进一步氧化，转化得到目标化合物1a；另外1b在DBU、TMSOTf的四氢呋喃溶液中，室温搅拌，可以转化得到羟基酮2

至此，作者完成了三个目标化合物Dankasterones A（1a)、B(1b) 和 Periconiastone A（2）的不对称全合成

导师简介：

马志强，华南理工大学教授

教育经历2007 中科院上海有机化学研究所，有机化学，博士 2001 兰州大学，化学，学士

工作经历2016.3-至今华南理工大学化学与化工学院，教授 2007.9-2015.12 美国德克萨斯大学西南医学中心生物化学系，高级研究助理

2007年毕业于中科院上海有机化学研究所，获博士学位；随后在美国德克萨斯大学西南医学中心进行博士后研究，主要致力于吡咯-咪唑生物碱的合成研究；2016年入职华南理工大学。期间发表论文18篇，他引次数600多次，部分研究成果以第一作者身份发表在《Science》、《Angew. Chem. Int. Ed》、《Chem. Commun》等主流学术刊物。

研究领域

研究方向: 有机合成方法学、天然产物合成、药物化学研究 1）专注于金属催化的串联反应研究、不对称方法学研究等；2）以发展的串联反应、不对称方法学为基础，进行活性萜类、生物碱类天然产物的不对称全合成；3）重点针对高活性、有潜在疗效的药物小分子进行规模化合成，优化合成工艺，解决产品供应问题，为其药学属性研究提供物质基础

化解 chem，一起全合成

全合成｜Dankasterones A、B 和 Periconiastone A

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