一小时，室温能实现C-N偶联？你没有看错！麻省理工巨子Buchwald开发出新型膦配体
C-N偶联反应在有机合成中的重要性不言而喻，聚焦了全世界各国化学家们的研究。目前，多种金属催化剂可实现这一类偶联反应，最经典的当属钯催化和铜催化，在这个方向涌现出了众多杰出的化学家，来自美国麻省理工学院的Stephen L. Buchwald更是其中的翘楚，他和他的团队发展了众多优秀的配体和预催化剂（照片来自于Stephen L. Buchwald课题组主页）。
关于配体的选择，Stephen L. Buchwald在2011年发表过一篇综述（Chem. Sci., 2011, 2, 27–50）详细介绍对不同的底物，如何选择配体。
一般来说，对于一级脂肪胺或一级芳胺，Brettphos效果更好。而对于二级脂肪胺或芳胺，往往RuPhos给出不错的结果。
然而，我们知道，基本上很多钯催化的碳氮偶联都需要在加热的情况下实现。最近，Stephen L. Buchwald团队在JACS发文报道了基于一个新的膦配体GPhos支持的Precatalyst表现出非常好的催化活性和底物普适性。该团队通过催化剂的合理布局，解决了因一级胺和杂环氮取代活性钯物种中的膦配体而造成催化剂无法参与循环的情况，其它配体要改变这一情况必须要加热才可以。而本文报道的GPhos配体支持的Precatalyst很好地实现室温条件下的广谱的碳氮偶联反应（J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c06139）。
本文使用的Precatalyst是下图的OA6（膦配体是上图的L6），小编看了一下Supporting Information，该催化剂的合成和产率都比较理想。小编期待这个催化剂早日实现商业化，对于药物研发行业的化学家们来说绝对是个福音。
该篇文章讲述了不少的机理，在这里我们直接跳过，重点看一下这个催化剂体系的底物普适性。从下图可以看出，胺和叔丁醇钠的用量低至1.4当量，使用四氢呋喃作为溶剂，室温一个小时即可实现杂环的，大位阻的胺和卤代芳烃的偶联，产率非常之高。它的优势在产物3f的合成上体现的淋漓尽致，以前加热的方法产率只有50%，而使用本文的催化体系，不仅反应温度大大降低，而且产率高达90%。
小编发现一个现象，越来越多的文章会把开发的方法用于类药化合物的合成，这也体现了产学研相结合的思路。从下图可以看出虽然底物结构复杂，产率依然优秀。
作者比较了加热和室温条件下的结果，加热条件下催化剂用量得到极大降低，反应依然高效。
最后，作者比较了使用不同的钯源与配体L6搭配，比较它们与OA6的催化活性。从下图可以看出，[Pd(cinnamyl)Cl]2/L6给出不错的催化结果。
有机合成路线
做一个有用有料有情怀的公众号
很赞的分享↓↓↓