王若光教授专题之［用药安全］（45）沙利度胺片

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2018.8.14

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吴小莉 营口市妇儿医院：

王老师您好！请教一个问题：男方服用沙利度胺片一个月，女方未服药，现发现女方怀孕35天了，请问这药物是否会导致胎儿畸形？说明书上写着孕妇及哺乳期妇女禁用。谢谢您！

王若光-若光医学研究中心

沙利度胺是一个著名药物，即“反应停”，谷氨酸衍生物。

一

沙利度胺FDA妊娠分级：X

二

沙利度胺说明书上均有【警示语】

1）沙利度胺有严重的致畸作用。如果在怀孕期间服用沙利度胺，对未出生的胎儿会引起严重的出生缺陷和死亡。孕妇即使在孕期仅服用单次剂量的本品也会引起严重的出生缺陷。

2）沙利度胺致畸时间窗：受精后20-36天之间。

3）沙利度胺导致的胚胎畸形有：拇指发育不良，桡骨发育不全，上肢及下肢的无肢、短肢，髋脱位，先天性心脏病、神经管缺陷，面瘫、外周神经炎，无耳、内耳外耳发育异常，小眼、视觉异常，眼肌瘫痪，肾脏畸形，食管瘘、十二指肠狭窄或闭锁、肛门闭锁，阴道闭锁、中线性血管瘤等。

4）常见的不良反应有口鼻黏膜干燥、倦怠、嗜睡、眩晕、皮疹、便秘、恶心、腹痛、面部浮肿，可能会引起多发性神经炎、过敏反应等。

三

“反应停”事件

在1957年，沙利度胺以“反应停”为商品名投放到欧洲市场，号称「无任何毒副作用」的抑制妊娠反应的良药。在其上市的短短几年内，全球出生了12000 余名短肢畸形的婴儿，近4000名患儿在一岁内夭折。这就是著名的反应停-海豹儿事件。

四

沙利度胺服用时的注意事项

1）患者在使用沙利度胺前应被告知其对育龄期妇女存在的风险。

2）因在怀孕期间服用沙利度胺会对未出生胎儿引起严重的出生缺陷和死亡，所以在怀孕期间不应服用沙利度胺。

3）如果在治疗期间怀孕，必须立即停止使用沙利度胺，并咨询医生对胎儿作相应的处理。

五

沙利度胺男性服用及妊娠安全

沙利度胺男性服用及其妊娠安全相关的临床使用应以PPP计划为准，请参阅：2008年欧洲“沙利度胺妊娠防范计划”（Thalidomide Pharmion Pregnancy Prevention Programme，PPP）内容。

沙利度胺的致畸作用已经众所周知，因此，沙利度胺50mg硬胶囊不得在怀孕期间使用，同时所有男性和女性患者都必须符合“沙利度胺妊娠防范计划”中的所有条件。

多发性骨髓瘤主要出现在老年人群中，但也有一部分患者是具有生育能力的年轻女性。所有不符合产品特性概要（SPC）4.4的标准的女性都应视为具有生育能力的女性。

1、开始服用沙利度胺前

1）应让所有患者充分了解沙利度胺的致畸作用，并告知患者不可把沙利度胺送给其他人，应将未服用的胶囊退还药房。在服药后一周内不宜献血。

2）应对所有患者进行评估，并分为以下三类：具备生育能力的女性患者、不具备生育能力的女性患者以及男性患者。用药教育和风险最小化措施取决于患者的类别。应考虑所有女性患者或男性患者的女性伴侣生育的可能，除非她们符合SPC4.4的标准。

3）所有患者应针对他们的风险类别填写治疗初始表。处方人员应保存好填写完的表格，同时向患者提供一份复印件。该表格证明患者已经收到所有的必要信息，并了解了关键的信息。

4）应向所有患者发放患者信息手册，该手册概括了要遵从PPP概述和安全信息。

2、对具有生育能力的女性的特殊要求

1）避孕：所有具有生育能力的女性必须在治疗开始之前的4周采取有效的避孕方法，除非患者能够完全禁欲。如还没有采取有效的避孕措施，应向患者推荐接受过正确培训的医护人员，为她们进行避孕指导。SPC4.4详细列出了有效的避孕方法。由于多发性骨髓瘤患者具有更大的静脉血栓栓塞风险，因此不建议将沙利度胺与口服避孕药一同使用。（请参见SPC4.4和4.5）

2）妊娠试验：一旦患者维持了至少4周的有效避孕，应在开具处方之前的3天内进行妊娠试验，确保患者在开始使用沙利度胺时没有怀孕。

3）处方限制：沙利度胺仅限于为期4周的治疗，继续服用沙利度胺需要新的处方。

4）分发限制：药剂师不能向具备生育能力的女性发放超过4周的药物。

5）最好在同一天内进行妊娠试验、开具处方和分发药物。发放沙利度胺50mg胶囊与开具处方的最长时间间隔为7天。

3、对不具有生育能力的女性和男性患者的特殊要求

1）处方限制：沙利度胺仅限服用12周，继续服用沙利度胺需要出具新的处方。

2）分发限制：药剂师不应向不具有生育能力的女性和男性患者提供超过12周的药品。

4、沙利度胺治疗期间和之后

1）对具有生育能力的女性的特殊要求

①避孕：在治疗期间和停止治疗后的4周内要继续使用有效的避孕方式，即使暂时中断用药。

②妊娠试验：每4周进行一次妊娠试验，包括治疗结束后的4周。妊娠试验可以在开具处方的同一天或前三天进行。

2）对男性患者的特殊要求

由于发现精子中存在沙利度胺，男性患者应在治疗期间和停药后一周使用避孕套，和/或在伴侣怀孕或具备生育能力但未有效避孕时停止服用。【2008年4月16日，欧洲委员会批准Cilgene公司沙利度胺50mg硬胶囊在欧洲上市，与美法仑、泼尼松联合使用，作为65岁以上或不能接受高剂量化疗的多发性骨髓瘤患者（未曾接受过治疗的）的一线治疗药物。作为上市条件制定了上述PPP计划，并获英国药品和健康产品管理局（MHRA）认可。】

因此，从上述资料可以明确，此咨询的该男性服用沙利度胺期间妻子怀孕，建议马上停止服用沙利度胺，并做好孕期胎儿发育的监测。目前仍然没有证据支持因丈夫服用沙利度胺期间妻子受孕，而终止妊娠的明确证据。孕期做好监测，产后也应跟踪随访为妥。

六

沙利度胺的药理作用

目前沙利度胺用于Behcet 病的口腔溃疡、HIV 相关性消瘦和口腔溃疡、慢性移植物抗宿主病(cGVHD)、多发性骨髓瘤和其他类型的肿瘤的治疗。

1）免疫调节及抗炎

用于风湿免疫性疾病、皮肤疾的治疗，对90%麻风结节性红斑患者有效，主要用于控制瘤型麻风反应症，并常用于治疗强直性脊柱炎和白塞氏症。

沙利度胺作为TNF-α抑制剂，抑制TNF-α诱导的其他细胞因子的分泌，从而调节机体免疫的状态。沙利度胺通过下调细胞黏附因子的水平来减少白细胞的外渗，降低白细胞表面整合素亚基的合成，抑制白细胞的移行和黏附，从而减轻炎症反应。

2）抑制血管生成及抗肿瘤

沙利度胺通过抑制血管生成，而且能减少整合素亚基的合成，为其抗肿瘤的机制之一。沙利度胺可通过环氧化物酶2途径，而非抑制血管生成的途径来降低瘤内微血管的密度，从而抗肿瘤增生。

研究表明（如下图），免疫调节剂（IMiD）沙利度胺、来那度胺和泊马度胺这些小分子药物结合到cereblon（CRBN）蛋白上，随后CRBN激活CRBN E3泛素化连接酶复合物的活性。转录因子Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）在经过泛素（ubiquitin, Ub）分子修饰后发生降解。这一过程将会改变T细胞和B细胞的功能，并对多发性骨髓瘤（multiple myeloma）细胞产生毒性效应。

3）催眠、镇痛、止吐，抗焦虑、抗焦躁不安：沙利度胺具有诱导睡眠的哌啶环结构，具有镇静止痒的作用。

七

沙利度胺的致畸机制

沙利度胺在人体内代谢会自动生成两种消旋体，因此可以呈现两种异构体的药理活性。而实验动物大鼠体内两种旋光异构体：R(+) 与 S(-)，R(+) 发挥镇静催眠作用，而 S(-) 发挥免疫抑制作用，同时与致畸有关。如下图：

东京工业大学综合研究所的Takumi Ito等对沙利度胺（反应停）的致畸分子机制的研究论文（Science 2010;327:1345-1350）研究发现，沙利度胺结合的蛋白是cereblon（CRBN，127KD）。在体内CRBN与破坏DNA结合蛋白(damaged DNA binding protein，DDB1，55KD)以及Cul4A结合，形成E3泛素连接酶复合体。该复合体对四肢的发育有着重要的作用，在斑马鱼和鸡体内，该复合体与纤维母细胞生长因子Fgt8的表达有关。

沙利度胺能与CRBN相结合，从而抑制E3泛素连接酶复合体的功能。在模式生物斑马鱼体内也存在CRBN的同源基因zCrbn，沙利度胺对CRBN（zCrbn）的抑制导致了斑马鱼鳍（四肢）的缺失或短小。并确定了与沙利度胺结合的氨基酸的序列。

CRBN参与的泛素连接酶E3复合体作为致畸机制，通过敲除Cullin4基因与斑马鱼zCrbn基因，发现动物均出现了胎儿畸形。为了排除偶然因素，研究者将沙利度胺与CRBN突变的细胞共同孵育，发现沙利度胺不与CRBN突变体结合。从而确认了CRBN组成的E3复合体是沙利度胺致畸的主要分子机制。阻止CRBN与沙利度胺的结合后，实验动物胚胎发育正常，据此则有可能设计出可避免这种效应的沙利度胺的衍生物。

八

CRBN基因

CEREBLON; CRBN［常染色体隐性非综合征性精神发育迟滞（MRT 2）候选基因］

（点击上图可以放大查看）

CRBN是常染色体隐性轻度精神发育迟滞的候选基因，该蛋白在进化中高度保守。CRBN与DDB1蛋白相互作用的含义还不明确，二者一般共存于细胞核中，但有时也存在于细胞质中。DDB1是泛素E3复合体的成员之一，该复合体成员包括Cullin 4 （Cul4A 或Cul4B），cullins 1受体（Roc1）和基底受体。研究发现CRBN与Roc1或Cul4存在相互作用，并且由CRBN、DDB1、Cul4A形成的复合物的确有E3酶的活性。这说明CRBN与DDB1的结合是有功能含义的。

<参考文献>

药物警戒快讯2008年9月18日第9期（总第58期）

Ito, T., Ando, H., Suzuki, T., Ogura, T., Hotta, K., Imamura, Y., Yamaguchi, Y., Handa, H. Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity. Science 327: 1345-1350, 2010.

Kronke, J., Udeshi, N. D., Narla, A., Grauman, P., Hurst, S. N., McConkey, M., Svinkina, T., Heckl, D., Comer, E., Li, X., Ciarlo, C., Hartman, E., Munshi, N., Schenone, M., Schreiber, S. L., Carr, S. A., Ebert, B. L. Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells. Science 343: 301-305, 2014.

Higgins, J. J., Pucilowska, J., Lombardi, R. Q., Rooney, J. P. A mutation in a novel ATP-dependent Lon protease gene in a kindred with mild mental retardation. Neurology 63: 1927-1931, 2004.