王若光教授专题之［出生缺陷］（2）结节性脑硬化综合征

周伟娜 河北省保定市中心医院：

王教授您好，我有一患者面容是如下图这样的，她自1岁后发现癫痫，现智力较差，其父亲也是该面容。请问是什么问题呢？

（点击上图可以放大查看！）

王若光教授解答

周医生您好，这个病例可能是较典型的综合征，即：结节性脑硬化综合征（错构瘤样皮肤结节，癫痫发作，斑痣性错构瘤病，骨骼损害）。

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常见异常

1）脑部和眼部

脑皮质和白质出现神经胶质瘤-血管瘤。导致癫痫发作（93%）、智力低下（62%）、行为障碍或自闭症，放射检查提示颅内矿化者占51%，多见于基底神经节和脑室周围区。在早期的临床病例中，脑室周围区损害是持续存在的。视网膜或视神经错构瘤占53%，其中50%为双侧发生。

2）皮肤

83%有纤维血管瘤病损，颜色可从肉色、粉色、黄色到棕色，多发生于鼻唇沟、颊部等部位。白斑可分为四型：“拇指纹”样斑；“披针状”卵圆形斑（一端圆钝，另一端尖）或称为“桉树叶”形斑，以及“分叶状”斑（1～3mm的微小斑）；牛奶咖啡斑（这个病例可以看到胸前区有）；纤维瘤状斑块和结节。

3）骨

66%的指（趾）骨部分出现囊变区，放射检查显示骨膜增厚区有硬化样改变。

4）肾脏

45％～81%的患者出现血管肌脂瘤，通常为良性多发，肾小管管状扩张伴囊性变，肾小管细胞增生。

5）牙齿

牙釉质坑状缺损，前磨牙表面尤为明显。

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偶发异常

其他错构瘤包括纤维瘤（多累及牙龈和甲下）、脂肪瘤、血管瘤、痣、鲨革斑（鸡皮疙瘩样）、心脏横纹肌瘤、心脏血管瘤、肺囊性变、肝和胰腺错构瘤、视网膜细胞瘤、直肠息肉错构瘤、甲状腺功能低下、甲状腺癌、性早熟、星形细胞瘤、淋巴水肿、高血压。

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自然病史

在儿童早期错构瘤即明显存在，至青春期加重。50%的患者在5岁时面部就有结节性病变，几乎所有患者在出生时或婴儿早期即已出现白斑点，通过紫外线灯照射检查即可确诊。错构瘤可能转变为恶性，约6%的患者有可能发生脑部肿瘤，但脑室周周围区错构瘤性变非常少见。

在儿童早期即有癫痫发作，最初症状为肌痉挛，随后发展为大发作而难以控制。87%的患者有脑电图异常，可见病变组织节律严重失调。

癫痫和智力低下，可能与错构瘤病在脑内进展有关。对于智力低下患者，100%有癫痫发作，其中88%的患者年龄小于5岁，而没有严重智力低下的患者中，69%出现癫痫发作，44%的患者年龄小于5岁时被诊断。除非出现癫痫持续状态，患者智力退化严重者少见。一部分患者可能因为癫痫持续状态、身体虚弱、肺炎或肿瘤而在20岁之前死亡。

本病可能出现各种临床表现，包括癫痫发作和（或）智力缺陷，但并不都出现在皮肤损害的患者身上。早期可以观察到异常的患者，其病情进展较严重。

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病因

本病为常染色体显性遗传。约2/3的患者为新生基因突变，定位于9q34的TSC1和定位于16p13的TSC2基因突变与本病有关，二者分别编码错构组织和结节相关蛋白质，这两种基因是肿瘤抑制基因。

该病例提示遗传自父亲，建议调查父母是否存在：脱色素斑或头发脱色，牙釉质缺损以及指甲下的错构瘤，视网膜错构瘤，并建议脑室周围病变的磁共振，超声检查是否存在肾血管肌脂瘤。85%的病例通过基因检测可以确诊突变，建议这个家系进行高分辨基因检查以明确，父亲应为TSC1和（或）TSC2基因突变。因为，携带TSC1突变的病例，其症状较轻，癫痫发作及中到重度智力低下的发生率低，室管膜下结节斑及皮质结节较少，肾脏病变轻，无视网膜错构瘤、面部纤维血管瘤症状较轻，通常只有到成年时才能表现明显临床症状。该病例父母的基因检测确认十分重要，明确TSC1和（或）TSC2中哪一个基因异常，对于未来再下一代及家系携带追源有重要意义。

TSC1或TSC2基因缺失或大量缺失TSC2和PKD1（多囊肾）基因，都有风险发展为常染色体显性的多囊肾。有TSC基因携带的胎儿在孕早期心脏横纹肌瘤发现频率高达30～50%。在超声确诊心脏横纹肌瘤之后，TSC基因的突变检出率50～80%，如果有多种阳性表现时，则风险率更高。另外，已知的与携带TSC2突变的患者相比，发生TSC1突变的患者，其2～4级肾囊肿、血管肌脂瘤、前额斑块、视网膜错构瘤和肝血管瘤的发病率都相对较低。