肝癌治疗的创新“组合拳”，能否打破肿瘤耐药性？
在肝癌的治疗过程中，我们害怕复发转移，害怕治疗无果，更害怕正在使用的药物发生耐药。
在靶向治疗大放异彩的时代，我们庆幸肝癌患者通过靶向治疗带来了诸多生存获益，可我们也不得不直面靶向药耐药的难题。
所谓耐药，就是接受治疗后的一段时间发现肿瘤进展，通俗来说，目前判断是否耐药有两个标准：一是原有的肿瘤病灶增大，且超过一定的范围；二是出现了新的肿瘤病灶。二者中出现任一情况即可判断为耐药。
通常，耐药的类型可分为原发性耐药和获得性耐药。患者用药后首次评估肿瘤未产生应答，且影像学确认疾病进展，则药物一开始就是无效，也就是原发性耐药；而一开始药物对肿瘤有抑制效果，但在后续出现肿瘤应答丢失、疾病进展，则是获得性耐药。
面对棘手的耐药问题，越来越多的新研究也在逐渐打破困境，多种延缓耐药的方式均可一试。
近日，国际权威期刊《Nature》杂志发表了一项新的研究，由中国上海交通大学医学院、上海东方肝胆医院与荷兰癌症研究所的科学家共同组成的联合团队发表。科学家发现针对使用仑伐替尼无效的中晚期肝癌患者，EGFR抑制剂吉非替尼与仑伐替尼联合使用后，可以打破肝癌患者对仑伐替尼不敏感的情况，打破肿瘤耐药性，有效抑制肝癌进展[1]。
研究者发现，仑伐替尼效果的干扰因子是表皮生长因子受体（EGFR），一旦服用药物仑伐替尼，肝癌细胞中的EGFR就会被激活，从而刺激癌细胞分裂。同时，在I期试验研究中，12名过往治疗对仑伐替尼无效的晚期肝细胞癌患者，在接受4-8周“吉非替尼+仑伐替尼”组合疗法的治疗后，观察到有4名患者肿瘤明显缩小。其中一名应答出色的患者在接受联合治疗4周后，肿瘤负担降低76.5%。
也就是说，通过机制和临床试验的双重研究，科学家发现吉非替尼联合仑伐替尼的这一组合疗法或许有望为广大的肝癌患者造福，也成为了治疗耐药的一种方式。
了解肿瘤耐药的机制后，一些临床的试验依据也为患者们提供了延缓耐药的方法。
中药作为肿瘤患者的辅助治疗方式之一，有一定的抗肿瘤作用，还可以逆转肿瘤多药耐药性，调节机体免疫功能，协同化疗药物抗肿瘤或杀伤肿瘤细胞。这是因为某些中药在抑制膜转运蛋白、抑制 MDR 基因、抑制抗细胞凋亡途径、酶介导的 MDR、改善肿瘤细胞微环境等方面有逆转作用[2]。
近年来，许多研究表明榄香烯脂质体、榄香烯和紫杉烷类药物纳米复合药、蟾毒灵、姜黄素、参芪扶正注射液等中成药在逆转肿瘤耐药的作用上均展示出不错的功效和潜力[3]。
肿瘤血管异常会促进组织乏氧、乳酸增多，从而激活免疫抑制，抑制T细胞功能。抗血管生成药物则通过诱导血管正常化、降低免疫抑制而增强效应免疫细胞的浸润。因此免疫治疗联合抗血管生成药物可以正向增强免疫效应。
对于晚期肝癌患者，仑伐替尼是常用的一线靶向药物，不过单药使用仑伐替尼的有效率较低，而仑伐替尼联合K药对晚期肝癌患者的有效率可提高至46%，强强联合后整体提高治疗有效率。
将“老药”发挥新疗效中还有一种特别的策略，叫做“A+策略”，在原有的治疗方案上，联合抗血管生成药物。在肺癌领域，贝伐珠单抗（Avastin）联合化疗、靶向治疗、免疫治疗能显著降低肺癌患者疾病进展风险。而对于肝癌患者，T+A方案也是抗血管生成药与免疫联合的典范，将患者的总生存期提高至19.2个月。
针对靶向药耐药以后的处理，目前主要有以下几种治疗方案：
这也是目前最为常用的治疗手段之一。某一种靶向药出现耐药以后，还可以选择其他的靶向药。2020版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》中，将瑞戈非尼、阿帕替尼、索拉非尼、卡博替尼作为肝癌靶向药耐药以后的后续靶向治疗。
此外，当肝癌靶向药全部试过后均耐药，还可以考虑选择其他类型的药物。如肺癌患者在EGFR突变的药物耐药以后，经过基因检测，发现新的突变，可以选择针对该靶点的药物。肝癌患者也是如此，如果发现出基因突变，可以选择对应靶点的药物。
对于靶向药耐药的患者，选择免疫治疗未尝不是一种新的选择。在肝癌的二线治疗中，多种免疫药物都被推荐作为治疗方案，如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、替雷利珠单抗和卡瑞利珠单抗。
“钥匙打不开这把锁，加点辅助工具说不定就可以打开了”，单一药物治疗效果不佳，联合方案也许就能解决了。正如上述提到了抗血管生成药和免疫治疗强强联合能够延缓肿瘤耐药，增强免疫应答，达到“1+1＞2”的效果。所以联合治疗在肿瘤耐药后不失为一种好选择。
目前靶向联合局部治疗、双免疫、免疫联合化疗等联合治疗方案也是肝癌患者耐药以后可供选择的方案。
责任编辑：觅健科普君
参考来源：
[1] Jin et al., (2021). EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03741-7
[2] 余云霞,夏嘉文,熊友香.中药逆转肝癌多药耐药机制的研究进展[J].上海中医药杂志,2019,53(8):92-97.
[3] 张文政,毛许庆,孙雪妮,段婷,隋新兵,谢恬,孔娜.中西医结合分子配伍治疗肿瘤协同增效及逆转耐药的研究进展[J].中国肿瘤临床,2021,48(11):566-570.
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