【文献快递】立体定向放射外科治疗和大分割立体定向放疗无功能垂体腺瘤

《Journal of Neurological Surgery Part B Skull Base》 2021年7月刊载[82(Suppl 3):e51-e58.]美国Vanderbilt University Medical Center的Mohamed H Khattab, Alexander D Sherry, Mark C Xu,等撰写的《立体定向放射外科治疗和大分割立体定向放疗无功能垂体腺瘤Stereotactic Radiosurgery and Hypofractionated Stereotactic Radiotherapy for Nonfunctioning Pituitary Adenoma 》(doi: 10.1055/s-0040-1710518. )。

目的

二至五分次立体定向放射治疗(HSRT)可为伴有视交叉受累的大型无功能垂体腺瘤(NFPA)患者提供安全有效的治疗。然而，关于这种新方法的报道很少。

设计

我们比较了单次分割立体定向放射外科和立体定向放射治疗(HSRT)的可行性、结果和毒性。

设置

本研究在一家三金学术转诊中心进行。在机构伦理审查委员会批准后，我们对在我们医院接受立体定向放射外科(SRS)和立体定向放射治疗(HSRT)的NFPA患者进行了回顾性队列研究。SRS或HSRT的选择是基于临床病理因素，包括肿瘤大小和海绵窦侵袭，由治疗医师决定。

主要预后指标

局部控制、内分泌疾病和与辐射相关毒性通过二元logistic回归和Cox比例风险回归进行评估。

结果

共纳入45例患者，平均随访5年，其中HSRT组26例，平均随访3年，SRS组19例，中位随访6年。各队列之间的临床病理特征是平衡的。在最后一次随访中，SRS治疗组的局部失败率为5%，HSRT组的为8%，每个组之间的SRS治疗后内分泌疾病发生率相似。晚期并发症包括放射性坏死、视力障碍和继发性恶性肿瘤在两个队列中都是最小的。

引言

垂体腺瘤是一组异质性的肿瘤，表现在蝶鞍。在这些鞍区病变中，无功能垂体腺瘤(NFPA)是第二常见的垂体腺瘤，在组织学上与功能性垂体腺瘤(分泌性垂体腺瘤)有独特的不同。与功能性腺瘤不同，功能性腺瘤可能表现为垂体激素分泌超量(通常为催乳素、促肾上腺皮质激素或生长激素)，NFPA更常见的表现为直接压迫症状，导致视力障碍或垂体功能减退。NFPAs的治疗包括观察、经蝶窦、额下或额颞入路切除、原发性或辅助单次立体定向放疗(SRS)或常规分割调强放疗(IMRT)治疗残余肿瘤。针对NFPA的SRS或IMRT的目标是阻止肿瘤生长，并可能逆转压迫症状。

虽然单次疗程SRS治疗NFPA在文献中有很好的描述，并提供了在95%至100%的良好肿瘤控制率，但以前有特别是在大的病变或视神经附近的病变中，关于新发颅神经病变风险增加的报道。在一次治疗中，因此许多患者接受超过5到周的imrt常规分割治疗，目的是保留视神经或视交叉。2 - 5次疗程的大分割立体定向放疗已被提出作为单次疗程SRS治疗或延长常规分割的替代方案，通过分割给量保护正常结构，并在一周内方便治疗。目前还没有使用任何辐射平台的单家医疗机构数据直接比较单疗程放射外科治疗和HSRT治疗NFPA的结果。

HSRT 是一种新兴的颅内良恶性肿瘤治疗方案;然而，其治疗NFPA的疗效和毒性并没有得到很好的描述。有趣的是，虽然单次疗程SRS或常规分割放疗(5 - 6周)是主要的放疗策略，但描述HSRT治疗NFPA的文献很少。在这项回顾性队列研究中，我们描述了使用基于直线加速器的技术治疗无功能垂体腺瘤的单次疗程SRS和HSRT治疗的安全性和有效性。

方法

经过机构审查委员会(IRB)的批准，我们回顾性评估了1996年至2018年在我们的三级学术转诊中心使用基于直线加速器的SRS或HSRT所治疗的NFPA患者。IRB放弃了知情同意，以最小风险确定。毒性根据常见不良事件术语标准5.0版进行分级。生物有效剂量(BEDtumor)的计算方法为肿瘤组织的α/ β比为3，包括视觉器官在内的正常神经结构的α/ β比为2。使用REDCap (Research Electronic Data Capture)对包括患者特征、治疗细节和疾病结局在内的数据进行汇编。根据Cahan标准，放射诱导恶性肿瘤定义为在2Gy等剂量线范围内的新的原发性中枢神经系统恶性肿瘤。研究结果包括与单次SRS相比，HSRT治疗后的局部控制、内分泌疾病和并发症。局部控制被定义为由神经放射科医生确定的肿瘤无进展，需要进行抢救干预。SRS治疗后内分泌疾病被定义为由内分泌科医生确定的放疗后垂体功能不全导致的替代生理性激素的新需求。由监督的眼科医生进行正式的视野测试。由神经放射科医生确定有无压迫的交叉基台。次全切除由神经放射科医生在术后磁共振成像(MRI)确定。任何新的或复发的NFPA的治疗计划由我们的医疗机构多学科垂体会议的共识决定。手术入路是根据肿瘤的解剖位置量身定制的。经蝶窦入路适用于任何位于鞍内或鞍上区域的肿瘤。在所进行开颅手术的一般指征包括大的、鞍旁肿瘤并明显向海绵窦外侧延伸和/或进入中颅窝。如果有残留的鞍上疾病，开颅手术对于既往经蝶窦手术的患者可能是首选。我们传统上使用翼点开颅术来处理这些病变。复发或残留NFPA的重复手术干预的适应证包括:接触视觉器官或有占位效应，NFPA引起的视野缺损，连续影像显示肿瘤的进行性生长，或在罕见情况下垂体卒中伴急性进行性视力下降。放射适应证包括次全切除术后无法切除的残留疾病，术后复发的增长，以及对不良手术候选者的明确处理。放射治疗团队包括放射肿瘤学家、神经外科医生、医学物理师、剂量学家和放射治疗师。

对患者使用刚性多层热塑面罩固定后，在1.5 mm厚的连续轴向切片上获得模拟头部计算机断层扫描(CT)，并融合到平扫或钆剂增强脑和垂体薄层T1加权的MRI上。在质量保证会议上设计并审查了定制的等中心6MV放射外科计划。在给予治疗时，获得患者在治疗位置的正交kV图像(ExacTrac localization, Brainlab, Munich, Germany)，并由治疗医师确认等中心对齐。计划靶体积(PTV)为肿瘤体积0-2mm的扩展。根据临床证据、靶体积、机构经验和治疗医师的判断，通过锥型或多叶准直器按1、2、3或5次分割向PTV照射剂量。

讨论

在这项回顾性队列研究中，我们比较了使用直线加速器的的SRS和HSRT治疗NFPAs的结果。在这两组中，患者的控制都很好(93%)，两组中都没有出现视力障碍。此外，队列间放射后内分泌疾病无显著差异，与单次SRS和常规分割中5年报告的20%的比例相当。据我们所知，此前从未使用任何放疗计划系统(如GKSRS、CyberKnife或Novalis)对SRS与HSRT治疗NFPA的的单家医疗机构数据进行过比较。正如我们在本研究中所证明的，1周内进行的HSRT可能特别适合于有或没有明显毗邻或压迫视交叉的较大肿瘤患者，而IMRT要超过5 - 6周。为SRS和HSRT患者选择制定理想的策略和建模因素，需要进一步的研究。

这种多阶段治疗垂体肿瘤的方法在伽玛刀文献中从未被描述过，在Novalis放射外科文献中只有一次使用了三阶段治疗策略，该混合性研究仅包括21例NFPA患者，两项射波刀HSRT治疗的研究，也治疗了不同的组织学，只有一项射波刀研究专门检查了HSRT作为NFPA的一种治疗方法。斯坦福射波刀组的初步结果显示，对包括脑膜瘤、颅咽管瘤和混合生殖细胞瘤等不同组的视神经周围病变有益。巴罗神经研究所的射波刀同样应用了一种五次疗程的方法治疗视交叉周围的不同组织学的垂体肿瘤，显示了射波刀的安全性和有效性。我们的队列研究包括26例接受HSRT治疗的患者，这是迄今为止该技术在垂体腺瘤治疗中的最大报道。

与SRS相比，由于分割的放射生物学优势，HSRT有望降低对视神经和视神经交叉等固有神经结构的毒性。低α/ β比值的正常组织，如视神经通路，由于正常组织与肿瘤相比的生物学差异而不受分馏辐射的影响因此，HSRT已被纳入多种神经疾病的治疗范式，包括前庭神经鞘瘤、脑转移瘤和脑膜瘤。有趣的是，我们发现每个队列之间视神经病变或垂体功能减退的发生率没有差异。这可能是由于我们的样本量和目前的随访时间不够，无法在回顾性研究中评估罕见的晚期效应，如症状性视神经病变。特别是，在我们的研究中，中位随访时间为5年，视神经病变可能直到治疗后5 - 10年才发生。需要对这些后遗症进行长期研究，以更好地确定HSRT的毒性和益处。

随着放射外科治疗和分割技术的不断进步，HSRT可能是延长分割IMRT和单疗程SRS之间的最佳后勤方面（logistical）和神经保护方面的折衷方案。前瞻性研究需要提供一个有效的方法来确定每个患者的最佳分割选择。根据我们在这里提供的对比SRS和HSRT的数据，HSRT似乎最适合于靶区体积较大且与视觉器官有显著距离且不能满足单次分割约束的患者。最终，鉴于现有的证据，应在评估肿瘤和正常解剖后，通过直接剂量比较方案的方案，根据具体情况来考虑分级决定。考虑到与传统放疗相比，HSRT具有显著的成本效益和患者方便性，未来的研究还需要了解HSRT的局限性，传统分级imrt与HSRT相比具有特定的临床适应症。

结论

特别是对于视交叉受累的大肿瘤的视觉通路的保存，HSRT是一种适合NFPAs患者的治疗策略。进一步的研究需要优化分级方法和患者选择。

综上所述，HSRT是一种合理、合适的NFPA治疗策略，特别是对于有或没有视交叉受累及的大NFPA患者。包括局部控制和毒性在内的结果与单次SRS治疗的相当。需要对剂量递增的多次SRS治疗的可行性和毒性进行前瞻性调查，例如30 Gy，5次分割。