高血压的坎坷百年！数风流看今朝，心血管事件链全程保护有新方
目前被大家耳熟能详的高血压，其正确认知史还不足百年。100年前人们根本不知道高血压为何物，即使在50年之前，高血压也得不到足够重视和治疗。就在近几十年间，高血压受到广泛和高度关注；伴随而来的是降压理念不断更迭，从血压降低目标值上升到心血管事件链全程保护。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），这个开创了心衰治疗新时代的药物，在高血压乃至整个心血管（CV）事件链干预中的作用，也已远远超出之前的认知……
陈鲁原
广东省人民医院心内科
广东省心血管病研究所
勿忘历史：在现代医学对高血压的正确认知中，Framingham研究和CV事件链概念居功至伟，前者奠定了高血压是心血管疾病（CVD）重要危险因素的理论基础，后者将降压治疗及CVD防治理念推向新的高度；
面向未来：从高血压危险因素到CVD，CV事件链环环相扣。首个ARNI类药物沙库巴曲缬沙坦不仅在减少心衰终末期事件中取得傲人成绩，且拥有全程证据链支持，包括降压和逆转心室重构、降低心衰事件，全程干预、全程获益。
一
降压有故事，扒一扒百年征程上的崎岖之事
时光倒流到90年前，当时的医学专家竟这样看待高血压：
就目前而言，高血压的控制是件困难、几乎没法办到的事情。实际上，即使我们有办法降压，也不应该这样做，因为高血压是机体的一种重要代偿机制。
——美国心脏病学之父Paul Dudley White教授（1886-1973）
这位美国心脏协会（AHA）的奠基人，在1931年出版的世界最早的《心脏疾病》专著中写下了以上这段话[1]。这也代表了当时对高血压的主流观点。
1948年，在美国政府资助下，美国国立卫生研究所正式启动Framingham研究，旨在通过长期随访来确定导致CVD的共同作用因素和疾病特征，迄今70余年该研究仍在持续。1961年，Framingham研究结果发表，首次引入“CVD危险因素”概念，将高血压、高胆固醇等确定为CVD危险因素[2]。Framingham研究结果影响着数十亿人类的生死存亡。
随后，很多临床观察均支持高血压对心脑肾等重要脏器的危害，从1950年代开始，人们终于对恶性高血压（即血压>200/120 mmHg）患者进行降压治疗。随着研究的深入，降压治疗的对象越来越宽泛，1960年代开始治疗严重高血压（血压>180/110 mmHg），1970年代扩展至中度高血压，1980年代治疗临界或轻型高血压[3]。
1991年，Eugene Braunwald和Victor Dzau等发表专家共识，首次提出“CV事件链”概念[4]：它强调了从高血压、高血脂、高血糖等危险因素到动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死直至左室重构，心力衰竭这一连续的心血管事件的内在联系及发展趋势。这直接影响了30年来的降压及CVD防治理念，降压从此不再仅关注血压数值。
1999年，WHO/ISH高血压指南突出了仔细评估患者CV风险，包括血压分级、CVD危险因素和靶器官损害的重要性。2017年AHA、2018年ESC及2018年中国高血压管理指南一致指出降压治疗的根本目标是降低CV事件风险。随着研究不断深入及创新药物研发取得新成果，最新的降压理念已更上一层楼，即CV事件链全程干预、全程获益的理念。
二
CV事件链环环相扣，ARNI全程干预获益
高血压治疗药物的发展也经历了从单纯降压→靶器官保护→CV事件链全程获益的过程。2015年，ARNI沙库巴曲缬沙坦经美国FDA获批上市，不仅改变了心衰治疗格局，而且具备CV事件链全程获益证据。目前证据显示，ARNI可全程阻断心血管事件链，包括改善心衰预后（降低死亡率/住院风险）、逆转左室重构（改善左室肥厚）、以及从源头控制危险因素（有效控制高血压）。
远期事件降低：治疗心衰的基石
心衰作为CV事件链的终末阶段，疾病负担重，需及早干预，而ARNI对于心衰有着卓越的疗效。PARADIGM-HF研究证实，与依那普利相比，ARNI可降低射血分数减低的心衰（HFrEF）患者心衰住院或心血管死亡风险20%[5]。PARAGON-HF研究证实，与缬沙坦相比，ARNI可降低射血分数保留的心衰（HFpEF）的总心衰住院或心血管死亡风险减少13%，女性及LVEF≤57%人群更加获益[6]。PARALLAX研究证实，对于HFpEF的心衰患者，与RAS抑制剂相比，沙库巴曲缬沙坦进一步降低首次心衰住院风险51%，降低心衰住院或死亡复合终点风险36%[7]。
中期阶段干预：逆转重构
心室重构贯穿CV事件链全程，与死亡及心衰住院风险相关。从机制来看，沙库巴曲缬沙坦增强利钠肽系统的同时抑制RAAS，可逆转心室重构。EVALUATE-HF、PROVE-HF研究证实，该药治疗3个月即可快速起效，改善左室收缩末期容积指数（LVESVi）、左室舒张末期容积指数（LVEDVi）等重要指标，且治疗12个月持续获益[8,9]。对于原发性高血压患者，沙库巴曲缬沙坦较奥美沙坦可进一步显著地降低左室质量指数（LVMi）[10]。
早期源头控制：强效降压
与传统五大类降压药不同的是，ARNI具有既抑制升压机制又增强降压机制的双途径降压特点。ARNI增强生理性利钠肽系统，通过肾性机制、血管机制和神经内分泌机制三重机制，发挥扩血管、利尿、抑制RAAS系统和交感系统抑制等多靶点降压作用，自2010年首项ARNI降压研究发表于Lancet杂志，迄今已有14项临床研究结果发表，用于高血压治疗证据充足。沙库巴曲缬沙坦每日一次200 mg 使收缩压/舒张压平均降幅达到18~20/8~10 mmHg，且降压效果显著优于ARB。中国Ⅲ期临床研究纳入1438例亚洲轻中度原发性高血压患者（85%为中国患者），结果显示，与奥美沙坦20mg/天比较，沙库巴曲缬沙坦200 mg或400 mg治疗8周后，坐位收缩压分别进一步降低2.33 mmHg和3.52 mmHg[11]。2020年发表的Meta分析纳入12项RCT研究、6064例高血压患者，结果证实，与ARB相比，沙库巴曲缬沙坦200 mg治疗组进一步显著降低收缩压4.94 mmHg、舒张压2.24 mmHg；在24h动态血压指标方面也取得了相似结果[12]。
三
结语
人类对高血压病的认知历经百年坎坷，在前人经验教训和不断探索的基础之上，目前最新降压理念强调CV事件链全程保护。ARNI作用机制独特，兼具抑制RAAS系统和增强利钠肽系统作用，可从降压、逆转重构、改善心衰多方面阻断CV事件链，全程干预、全程获益。降压探索之路仍将继续，展望未来，ARNI能否成为打破现有高血压治疗格局的新一类降压药物？让我们拭目以待。
参考文献
1. Messerli FH, et al. Lancet. 2007; 370(9587): 591-603.
2. Kannel WB, et al. Ann Intern Med. 1961; 55: 33-50.
3. 王文. 高血压杂志. 2003; 11(2): 96-97.
4. Dzau V, et al. Am Heart J. 1991; 121(4 Pt 1): 1244-1263.
5. McMurray JJ, et al. N Engl J Med. 2014; 371(11): 993-1004.
6. Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2019; 381(17): 1609-1620.
7. Burkert Pieske, et al. Presented at ESC Congress 2020.
8. Desai AS, et al. JAMA. 2019; 322(11): 1077-1084.
9. Januzzi JL, et al. JAMA. 2019; 322(11): 1085-1095.
10. Schmieder RE, et al. Eur Heart J. 2017; 38(44): 3308-3317.
11. Huo Y, et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2019; 21(1): 67-76.
12. Qiang Geng, Cardiology. 2020 Jul 29; 1-10.
专家简介
陈鲁原
广东省人民医院心内科主任医师、广东省心血管病研究所教授
中国高血压联盟副主席
中华医学会心血管病学分会高血压学组副组长
中国老年医学会高血压分会副主任委员
广东省医师协会高血压专业医师分会名誉主任委员
中国医师协会高血压专业委员会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会高血压分会常委
从事心血管内科学及心血管药物治疗学的研究和实践，专业方向为高血压及相关问题、冠心病、心力衰竭领域的药物治疗学、与心血管疾病相关的代谢性紊乱。
（来源：《国际循环》编辑部）