AMG 510疗效如何再提升？KRAS突变靶向治疗新策略！
KRAS突变一直以来是号称“难以成药”的突变，直至2019年AMG 510（Sotorasib）横空出世，KRAS突变中的G12C突变终于有了靶向药，13%的肺腺癌患者有望获益。WCLC 2020报道的AMG 510最新疗效数据显示客观缓解率为37.1%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月，作为二线治疗疗效优秀，但与我们期望的可以用于一线靶向治疗的疗效仍有差距，WCLC 2020大会又有什么新方法提高KRAS靶向治疗的疗效呢？
Sotorasib有望让13%的肺腺癌患者获益
KRAS G12C突变是KRAS突变最常见的一个类型，13%的肺癌患者携带KRAS G12C突变，安进的AMG 510 （Sotorasib）是KRAS突变靶向药中研究进度最快的。
WCLC 2020大会报道了Sotorasib 的II期临床研究CodeBreak100，该研究纳入126例先前接受过免疫治疗或含铂化疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，入组患者接受每天一次口服960mg的Sotorasib治疗，直至疾病进展或不能耐受不良反应。
图一 CodeBreak 100研究入组患者基线特征，绝大部分患者都接受过免疫治疗和含铂化疗，多数患者为吸烟者。
结果Sotorasib治疗的客观缓解率为37.1%，有3例（3.4%）患者完全缓解，43.5%的患者疾病稳定，疾病控制率为80.6%。81%的患者肿瘤缩小，而在客观缓解的患者中肿瘤缩小的中位比例为60%。
图二 缓解率和肿瘤变化瀑布图
Sotorasib治疗能让大部分患者的肿瘤缩小，但是能不能持久呢？中位随访6.9个月后，仍有52.2%的缓解患者依然在接受治疗，疾病未有进展，中位缓解持续时间尚未达到，而中位无进展生存期则为6.8个月。可以说Sotorasib治疗作为二线治疗，缓解时间是持久的。
图三 Sotorasib治疗的无进展生存期曲线，似乎下降比较平缓。
Sotorasib治疗的安全性良好，多数治疗相关不良反应为轻度的1-2级，严重的3级不良反应发生率为19.8%，包括腹泻、恶心、转氨酶升高、碱性磷酸酶升高，1例患者出现4级不良反应为肺炎和呼吸困难。没有致死性的不良反应，7.1%的患者因治疗相关不良反应终止治疗，22.2%的患者因治疗相关不良反应降低剂量。
常见不良反应（发生率超过5%）有腹泻、恶心、转氨酶升高、疲劳、呕吐、碱性磷酸酶升高和斑丘疹。据悉Sotorasib已准备在中国开展临床研究。
图四 不良反应汇总
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如何进一步提高KRAS靶向治疗的疗效呢？
就CodeBreak100研究数据看，Sotorasib作为二线治疗的疗效要比多西他赛或多西他赛联合雷莫芦单抗要好，相信获批二线治疗适应症问题不大，但是比EGFR、ALK这些靶向药的疗效还是要逊色一些，单药作为一线治疗还需更多证据。
为什么Sotorasib的ORR偏低呢？首先可能是因为是二线治疗，患者经过化疗和免疫治疗，对肿瘤的基因状态造成了影响。二，可能是因为KRAS G12C突变是一个异质性大的群体，很多患者是吸烟者，存在着不少共突变基因。CodeBreak100研究的探索性分析显示虽然在不同PD-L1表达水平和STK11/KEAP1共突变患者中都有缓解病例，但缓解率不一样。
首先是随着PD-L1表达的增加，Sotorasib的ORR似乎有降低趋势， 我们知道入组的患者绝大部分是免疫治疗失败的患者，免疫治疗之后肿瘤基因发生了什么改变，跟PD-L1表达有什么关系，又会对Sotorasib疗效有什么影响，目前知之甚少。
图五 不同PD-L1表达水平和STK11/KEAP突变患者的缓解率
共突变对Sotorasib疗效的影响比较有意思，似乎KEAP1突变患者的缓解率比较低，而KEAP1野生型则缓解率比较高，而STK11突变则对疗效无影响。再看看另一种KRAS G12C靶向药Adagrasib（MRTX849.），则发现STK11突变，KEAP1野生以及TP53突变的缓解率较高，为什么会这样目前也不清楚，但也提供了思路或许可以通过共突变筛选靶向治疗获益更大的患者接受一线靶向治疗。
图六 不同共突变可能影响KRAS G12C靶向药疗效
对付异质性大的肿瘤，除了再次精选获益大的患者，还可以联合治疗，Sotorasib和Adagrasib都有一大堆联合治疗的临床研究准备开展，包括联合K药免疫治疗，联合阿法替尼，联合CDK4/6抑制剂等。
图七 联合治疗临床前研究
总之，KRAS G12C突变已经有靶向药可用，二线治疗疗效较好，通过共突变进一步筛选患者和联合治疗或能进一步提高疗效。
此前，肺腾多次报道过KRAS患者关注的新药AMG510研究进展，也有成功帮助首位中国患者赴美参加AMG510临床试验的经验（该患者也是唯一参加该临床试验的中国患者）。
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参考资料
PS01.07 - CodeBreaK 100: Registrational Phase 2 Trial of Sotorasib in KRAS p.G12C Mutated Non-small Cell Lung Cancer. WCLC 2020