医访谈丨妥善管理副作用,取得比89.6个月更长生存的可能

被确诊为ALK基因突变的晚期肺癌患者,被认为是不幸中的万幸,在非小细胞肺癌中有4%-7%的患者会发生ALK基因突变[1],ALK基因突变的患者使用ALK抑制剂能够有效地抑制肿瘤,让患者看到活下来的希望。
对于晚期肺癌患者来说,治疗的目的不仅在于取得更长的生存时间,还期待能够获得更好的生活质量。克唑替尼作为第一代ALK抑制剂,与化疗相比,很大程度上改善了ALK阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC) 患者的预后。尽管初有成效,但始终逃不过耐药的命运[2]。
耐药的发生让我们方寸大乱,随着第二代ALK抑制剂,例如塞瑞替尼、阿来替尼等相继在中国的获批上市,患者的生存获益得到了进一步的提升。其中,作为进入国家医保的第二代ALK抑制剂,在克唑替尼耐药之后,使用塞瑞替尼显示出抗肿瘤效果,对脑转移也有疗效[5],同时解决耐药与经济负担的焦虑。

第二代ALK抑制剂

让肺癌患者有可能实现长期生存

根据IFCT-1302 CLINALK研究,一项来自于法国回顾性队列研究,将患者分为3组,分别是:仅最佳支持治疗、二代ALK抑制剂以外的药物、二代ALK抑制剂。其中接受二代ALK抑制剂治疗组里有75%的患者选择塞瑞替尼。研究结果显示在接受二代ALK抑制剂的患者中,中位OS(总生存期)达到了89.6个月(超过7年);使用二代ALK抑制剂以外的药物的患者中,中位OS达到了28.2个月;最佳支持治疗的患者中,中位OS达到了19.6个月[3]。
另外,ALK阳性非小细胞肺癌患者中约50-60%的患者在疾病过程中会发生脑转移[4]。目前血脑屏障是许多药物无法攻克的难题,主要是由于难以达到在颅内控制肿瘤所需的有效药物浓度,中枢神经系统因此成为肿瘤生长的避难所,这是导致ALK阳性非小细胞肺癌治疗失败的原因之一。根据ASCEND系列研究显示,在众多的二代ALK抑制剂中,塞瑞替尼有着相对较高的颅内应答率与颅内疾病控制率 [5]。

选择治疗药物的三大关注: 

效果、药物经济学价值,以及副作用

由于靶向药物起效较快的特点,一旦有效,只要服用药物后,症状就能得到一定程度上的缓解。然而无法避免的是在给我们带来良好的疗效的同时,也产生了副作用。副作用常常会导致患者自行出现药物减量或者停用药物的可能,但是只要妥善管理,就可以减轻症状,实现更长生存获益与生活质量保证。
宁波市医疗中心李惠利医院的吴宏成主任给我们分享了一个病例,其中患者在经过塞瑞替尼治疗后出现较为严重的胃肠道反应,但是经过剂量的调整与治疗后,患者并没有因副作用而停止使用,并持续获益于药物治疗。
吴宏成主任接着说,在接受治疗时,因为药物堆积在胃肠道内引起的局部刺激,会引起患者的胃肠道不良反应,这与摄入药物剂量有关[6]。科学家们在经过多次研究后发现,塞瑞替尼450mg随餐服用比750mg空腹服用要好的多,既能保证抗癌疗效又能减轻副作用[7]。
根据由韩国学者牵头的ASCEND-8[7]研究,其中设计了三组不同给药方案:塞瑞替尼750mg空腹,600mg随餐和450mg随餐。研究结果显示,塞瑞替尼450mg随餐与750mg空腹相比,抗肿瘤疗效不相上下。对比750mg空腹给药方案,450mg随餐方案无论是轻度还是中重度副作用(3/4级)发生率都显著降低了,也就意味着我们需要承受的胃肠道副作用发生可能性更小,严重程度也显著降低[7]。

妥善管理副作用,

获得更长生存的可能

使用不同靶向药物时可能出现胃肠道副作用、高血糖、肝功能损害、心脏疾病、间质性肺炎、神经病变等副作用[8]。那我们应当如何管理,才能尽可能地不让自己因副作用的出现而停止治疗呢?
首先,来说说胃肠道不良反应。半数的患者在服用药物时发生持续的胃肠道反应,如食欲减退、腹痛、腹泻、恶心、呕吐等。为降低这些症状出现的严重程度,在日常生活中要保持良好的饮食习惯,注意饮食卫生,多进食营养丰富的食物。必要时可与主管医生联系,及时应用止吐药或止泻药等。
再来是有关高血糖的出现。在服用药物期间,要定期监测血糖的浓度。当出现血糖增高时,可以考虑通过饮食、运动、药物控制的高血糖。
关于肝功能损伤,部分药物的使用可能会引起肝毒性、胆红素升高、转氨酶升高、出现黄疸等。在服药期间应定期监测肝功能,如果出现肝功能异常应注意饮食及睡眠,做到戒烟戒酒、避免熬夜,并配合医生进行积极治疗。
心脏毒性即是在使用药物过程中如果引起心动过缓,充血性心力衰竭等。这就要求患者在服药时要注意心率、血压、心电的监测,如有异常及时与主管医生联系。
其他的不良反应也是实时处理。特别是病人本身有肺部其他疾病时,一旦出现不能缓解的咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状;或是出现肢体麻木或者感觉异常等神经病变症状的时候,需要引起重视,若有发现一定要及时就医。
吴主任最后提醒,所有的不良反应都应该要实时反馈给医生,并遵循医嘱尽快处理。

“本资料目的在于为公众提供疾病领域相关知识、提高其对于疾病认知水平,并非以任何方式实现推荐或推广相关产品或服务的目的;本资料中所涉及的信息仅供参考,请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。”

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文章部分来源:诺华
责任编辑:觅健科普君
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参考资料:

[1]、J Davies, M Martinec, M Coudert, P Delmar, U Becker, G Crane,PCN313 - Real World Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Rearrangement Testing Patterns, Treatment Sequences and Survival of ALK-Inhibitor Treated Patients,Value in Health,Volume 19, Issue 7,2016,Page A765,ISSN 1098-3015,

[2]、Tomasini, Pascale, et al. “Alectinib in the Treatment of ALK-Positive Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Clinical Trial Evidence and Experience with a Focus on Brain Metastases.” Therapeutic Advances in Respiratory Disease, Jan. 2019, doi:10.1177/1753466619831906.

[3]、Duruisseaux, Michaël et al. “Overall survival with crizotinib and next-generation ALK inhibitors in ALK-positive non-small-cell lung cancer (IFCT-1302 CLINALK): a French nationwide cohort retrospective study.” Oncotarget vol. 8,13 (2017): 21903-21917. doi:10.18632/oncotarget.15746

[4]、Zhang, I, Zaorsky, NG, Palmer, JD. Targeting brain metastases in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 2015; 16: e510–e521.

[5]、Griesinger F, Roeper J, Pöttgen C, Willborn KC, Eberhardt WEE. Brain metastases in ALK-positive NSCLC - time to adjust current treatment algorithms. Oncotarget. 2018;9(80):35181–35194. Published 2018 Oct 12. doi:10.18632/oncotarget.26073

[6]、ASCEND-8: A Randomized Phase 1 Study of Ceritinib, 450 mg or 600 mg, Taken with a Low-Fat Meal versus 750 mg in Fasted State in Patients with Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)-Rearranged Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer (NSCLC)Cho, Byoung Chul et al.Journal of Thoracic Oncology, Volume 12, Issue 9, 1357 - 1367

[7]、Chul Cho, Byoung & Kim, Dong-Wan & Bearz, Alessandra & A. Laurie, Scott & Mckeage, Mark & Borra, Gloria & Park, Keunchil & Kim, Sang-We & Ghosn, Marwan & Ardizzoni, Andrea & Maiello, Evaristo & Greystoke, Alastair & Yu, Richard & Osborne, Karen & Gu, Wen & W. Scott, Jeffrey & Q. Passos, Vanessa & Lau, Yvonne & Wrona, Anna. (2017). ASCEND-8: A Randomized Phase 1 Study of Ceritinib, 450 mg or 600 mg, Taken with a Low-Fat Meal versus 750 mg in Fasted State in Patients with Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)-Rearranged Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Journal of Thoracic Oncology. 12. 10.1016/j.jtho.2017.07.005.

[8]、塞瑞替尼说明书

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