【肺常关爱】抗血管生成药物的“昨天、今天、明天”
每个人都有昨天、今天与明天，我们要怀念过往，活在当下，憧憬未来。抗血管生成药物目前在肿瘤治疗领域有着举足轻重的地位，小编来和大家一起聊一聊抗血管生成药物的昨天、今天与明天。
早在1971年Folkman[1]博士提出“饿死肿瘤”假说的时候，即使当时发表在知名的《新英格兰医学杂志》上，仍遭遇了它的“寒冬”，一直得不到主流学派的认同。当时的主流派一直认为治疗癌症的秘密应该深藏在癌细胞中，只有Folkman博士把血管作为抑制肿瘤生长的突破口。科学家就是不惧质疑，勇往直前，在质疑声中，Folkman博士提出来切断肿瘤的营养来源，打开了抗血管生成治疗肿瘤的新篇章。
图1. 肿瘤血管生成促进肿瘤的发生发展[2]
走在正确的道路上，抗血管生成药物一次又一次显示出自己在肿瘤治疗上的优势，大量临床试验验证了其治疗肿瘤的疗效，循证医学证据充分，得到国内外多个指南推荐。
目前的抗血管生成药物主要包括大分子单克隆抗体类和小分子酪氨酸激酶抑制剂。单克隆抗体类药物包括贝伐珠单抗、雷莫芦单抗等，小分子酪氨酸激酶抑制剂包括安罗替尼、舒尼替尼、索拉非尼等。抗血管生成药物虽然种类繁多，但国内已获批用于治疗晚期肺癌患者的抗血管生成药物只有安罗替尼、贝伐珠单抗以及重组人血管内皮抑素。
早在2006年，国外一项名为ECOG 4599的研究评估了卡铂+紫杉醇联合贝伐珠单抗一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）疗效。结果显示，贝伐珠单抗联合化疗提高了晚期非鳞NSCLC患者的中位无进展生存期和中位总生存期[3]。
时隔九年之后的2015年，BEYOND研究在国内患者中进行了同样设计的临床试验。结果显示，与单纯卡铂+紫杉醇治疗相比，卡铂+紫杉醇联合贝伐株单抗将晚期非鳞NSCLC患者的中位无进展生存期提高了2.7月，中位总生存期提高了6.6月（见下图）。基于此，贝伐珠单抗联合化疗被国家药品监督管理局批准用于一线治疗晚期NSCLC患者。
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图2.卡铂+紫杉醇联合贝伐株单抗一线治疗非鳞NSCLC患者的无进展生存期和总生存期[4]
2018年发表于JAMA Oncology的名为ALTER0303的随机、双盲、多中心临床试验结果，评估了我国自主研发的多靶点激酶抑制剂安罗替尼相比于安慰剂治疗晚期NSCLC疗效以及安全性。数据显示，与安慰剂相比，安罗替尼可将接受过两次化疗之后的晚期NSCLC的中位总生存期延长3.3个月，中位无进展生存期延长4个月（见下图）[5]。
基于此，安罗替尼获得国家药品监督管理局批准用于治疗晚期NSCLC。同时安罗替尼的毒副反应通过早期干预、对症处理及剂量调整能够得到很好控制[6]。
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图3.安罗替尼对比安慰剂治疗晚期NSCLC患者的无进展生存期和总生存期
安罗替尼组对比安慰剂组的患者mPFS情况
全人类科学家从未停止前进的脚步，而国内外的肺癌专家也在艰辛的道路上披荆斩棘。近些年国内的创新药物研发及临床研究快速发展。以安罗替尼为代表的抗血管生成药物研究更是走在前列。
迄今为止，全世界范围内还没有小分子酪氨酸激酶抑制剂联合化疗获批一线治疗EGFR/ALK突变阴性的晚期NSCLC患者。我国开展的一项临床试验取得了阶段性成果并发布在2019世界肺癌大会上，此项试验旨在评估安罗替尼联合化疗治疗一线治疗EGFR/ALK/ROS1突变阴性的晚期NSCLC患者的疗效，结果显示60%的患者治疗后肿瘤缩小，96.7%的患者肿瘤得到控制，且联合治疗的毒副反应可耐受[7]。
同样，小分子酪氨酸激酶抑制剂联合EGFR-TKI一线治疗EGFR阳性NSCLC的疗效还不确切。2019世界肺癌大会上公布了安罗替尼联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC的初步疗效，92.6%的患者肿瘤缩小，100%的患者肿瘤得到控制，并且联合给药的毒副反应可耐受[8]。
另一项安罗替尼联合免疫检查点抑制剂信迪利单抗一线治疗晚期NSCLC的临床研究结果同样惊人，治疗后77.3%的患者肿瘤缩小，100%的患者肿瘤得到控制，并且联合治疗的毒副反应患者可耐受[9]。
从过去到现在，从基础到临床，抗血管生成药物创造了一个又一个奇迹，正在改写晚期肺癌患者的治疗格局。从贝伐珠单抗的一线联合化疗，到安罗替尼的三线单药治疗，均让晚期肺癌患者得到了获益，使得患者有了更多的选择。未来，抗血管生成药物不论是联合化疗、靶向治疗亦或是免疫检查点抑制剂仍将大放异彩。我们怀着让肺癌不再变成“噩梦”，真正进入慢病化时代的希望，期待越来越多的研究可以使每一个患者都能找到最合适自己的治疗方案。
参考文献（上线滑动浏览）：
1.J. Folkman. Tumor Angiogenesis: Therapeutic Implication[J]. New England Journal of Medicine, 1971, 285(21):1182-1186.
2.Bergers, G., et al. Tumorigenesis and the angiogenic switch[J]. Nat Rev Cancer,2003, 3(6)：401–410.
3.Hanna, N. H . Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. Yearbook of Medicine, 2008, 2008:209-211.
4.Zhou C , Wu Y L , Chen G , et al. BEYOND: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Phase III Study of First-Line Carboplatin/Paclitaxel Plus Bevacizumab or Placebo in Chinese Patients With Advanced or Recurrent Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2015, 33(19):2197-2204.
5.Han B, Li K, Wang Q, et al. Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial. [J]. JAMA Oncol, 4(11):1569-1575.
6.Si X, Zhang L, Wang H, et al. Management of anlotinib-related adverse events in patients with advanced non-small cell lung cancer: Experiences in ALTER-0303. Thorac Cancer 2019;10:551-56.
7.Han,Baohui,et al."Efficacy and safety of anlotinib in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients"2019 WCLC Abstract P1.01.95.
8.Han,Baohui, et al. "Efficacy and safety of combing anlotinib and erlotinib as a first-line therapy in patients with EGFR mutation positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)" 2019 WCLC Abstract P2.01.21.
9.Han,Baohui,et al."Efficacy And Safety Of Sintilimab With Anlotinib As First-line Therapy For Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)" 2019 WCLC Abstract JCSE01.11.