转自 生信人
Hello!大家好呀，说起巨噬细胞你会想起什么呢？白细胞，吞噬，M1/M2，反正在我眼里除了免疫相关功能还真想不出其他的，其实巨噬细胞的作用可不仅仅是充当免疫细胞，甚至可以说他的主要作用也并不是免疫相关作用。其实巨噬细胞在发育，组织重塑，伤口愈合，血管生成和新陈代谢中的作用巨大，可以说是人体中的换能器。文章发表在nature，影响因子为38+（来源：刊查查）。
巨噬细胞的发现
巨噬细胞最初是由Metchnikoff在研究缺乏适应性免疫机制的原始动物时发现，并将这些细胞称为吞噬细胞，其源自希腊语-噬菌体（食用）和细胞（细胞）。吞噬作用的过程最初被认为与组织吸收和营养吸收的体内平衡过程有关。随后，Metchnikoff推断此过程也可以用于保护我们的身体免受入侵者的侵害。Metchnikoff有关吞噬作用的先见之明，在很大程度上构成了我们当今对细胞对微生物免疫的基础。因此，巨噬细胞促进宿主“平衡”（体内平衡）的最初理念在很大程度上被忽略。巨噬细胞实际上存在于体内的所有组织中，它们在其中维持适当的器官功能。它们参与铁，胆红素，钙，脂质和氨基酸的代谢，并有助于维持人体中这些物质的恒定水平。这些体内平衡功能中的大多数与胞吐作用有关。巨噬细胞的吞噬作用可以清除和回收大量死细胞和组织碎片。这种清除作用发生在所有生物体中，并且在没有适应性免疫反应的情况下，甚至在没有血液的情况下不会受到干扰。Metchnikoff最初在缺乏血液的无脊椎动物中描述了组织巨噬细胞对愈合的贡献。但是，在高等脊椎动物的早期胚胎中，在血管发育之前，组织巨噬细胞可以促进愈合和组织再生。巨噬细胞在稳态下发挥重要作用，在稳态下，巨噬细胞通常是仅有的组织驻留“免疫”细胞，驻留在眼睛，关节，乳腺和卵巢中的巨噬细胞通过整合来自组织的输入信号并将指令传送到邻近的基质细胞来维持组织的完整性。巨噬细胞介导的体内平衡非常重要，以至于巨噬细胞甚至存在于人母乳中，它们可能有助于控制婴儿的消化管平衡。它们还在新生儿的炎症控制和促进愈合反应中发挥重要作用。实际上，只有巨噬细胞在体内每个器官中都存在。巨噬细胞也存在于表皮，角膜和不存在血管的关节内部。在这种情况下，巨噬细胞是重要的细胞，通过从组织获取信息并将其翻译以诱导反应，从而起着传感器的作用。这些反应通常与该器官的必不可少的生理功能有关（图1a）。
巨噬细胞起源
卵黄囊来源的组织驻留巨噬细胞在很大程度上与造血输入无关。这些观察结果引起了这样的想法，即新迁移的单核细胞衍生的巨噬细胞本质上是炎症性的，而组织驻留细胞的功能是减轻炎症和恢复体内稳态。这是一个有吸引力的想法，并与一些良好的实验数据一致。但是，这种想法与我们认为的巨噬细胞的基本特性不一致，即可塑性。所有的巨噬细胞，包括组织驻留细胞，都表达模式识别受体，使它们能够对激活刺激作出反应。因此，所有的巨噬细胞，包括卵黄囊来源的组织驻留巨噬细胞，都可以对各种刺激性输入作出反应。此外，所有巨噬细胞在响应其微环境变化而改变其表型的能力上均表现出可塑性。因此，所有巨噬细胞都有可能对腺苷，PGE2或组织中产生的其他调节分子产生反应，从而抑制炎症反应和产生组织修复的反应。我们认为，可能存在两种主要的组织衍生影响，使组织驻留巨噬细胞向免疫细胞表型偏移。首先，在稳定状态下，组织驻留的巨噬细胞可能会长时间暴露于组织衍生的调节因子，这些调节因子促进细胞生长以维持正常组织发育。这些调节因子包括腺苷，PGE 2和RESOLVIN。它们还暴露于凋亡细胞中，可以调节其表型。第二，巨噬细胞生长因子，即巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF），是由许多细胞产生的，以使巨噬细胞偏向于促进生长和血管生成的表型。在稳态期间，M-CSF占主导，而在炎症期间，炎性粒细胞M-CSF被短暂产生以促进所有暴露的巨噬细胞的炎症反应。
改变巨噬细胞生理的感受输入
病原和损伤相关分子模式
Metchnikoff相信没有炎症就无法治愈。我们知道，除了启动治愈过程外，还必须严格控制炎症，因为不受控制的炎症会导致组织病理反应。首先要提到引发炎症的病原体和损伤相关分子模式（PAMP和DAMP），巨噬细胞具有各种各样的受体，它们可以识别危险的分子模式。响应这些信号的受体结合，它们在基因表达中经历了深刻的改变。例如，暴露于细菌脂多糖（LPS）的人巨噬细胞与静止巨噬细胞相比差异表达基因约4500个。基因表达的这种变化产生了所谓的M1巨噬细胞，其本质上具有炎症性（注意：术语“经典激活的巨噬细胞”通常保留给暴露于TLR样配体和细胞因子干扰素（IFN-γ），即使在稳态下发生很小的扰动也会产生大量的刺激性炎症（M1）巨噬细胞，这些细胞表达多种炎性细胞因子和趋化因子，这些炎症反应的诱导需要精心平衡通过各种TLR信号的负调控因子，这些调控因子可以抑制转录因子，衔接子复合体，信号传导途径和受体配体结合本身。）
细胞因子
影响巨噬细胞的研究最广泛的细胞因子是IFN-γ和白介素4（IL-4）。实际上，这两种细胞因子对巨噬细胞生理学产生了截然相反的影响，以至于巨噬细胞因暴露于这些细胞因子中的任一种而被描述为M1和M2。巨噬细胞表达针对IFN-γ的高亲和力受体，响应IFN-γ，它们经历无数的基因表达变化，成为有效的抗菌细胞。简而言之，细胞介导的免疫反应可产生IFN-γ，从而激活巨噬细胞并杀死细胞内生物。
IL-4在巨噬细胞生理中的作用也得到了广泛的研究。这种TH2细胞因子主要是针对蠕虫感染和过敏反应而产生，对巨噬细胞产生深远的影响，使它们呈现出根本不同的激活状态，最初被称为“替代激活”状态。关于巨噬细胞对IL-4的反应，有两个主要的混淆点。第一个涉及识别替代性激活的巨噬细胞（AA-Mϕ）的生物标记。在鼠类系统中，巨噬细胞对外源性IL-4的反应非常剧烈。与静止的巨噬细胞相比， IL-4给药4小时内，活化的鼠巨噬细胞将有23个转录本上调25倍或更多（表1）。这些上调的基因包括Ym1（几丁质酶样3），Retnla（Fizz1，RELMα）和Mrc1，后者是最初用于鉴定AA-M-的甘露糖受体。这些生物标记物的组合（最好是全部三个）的使用提供了可靠的鼠AA-Mϕ的鉴定。而经人IL-4处理的巨噬细胞不易鉴定。鼠IL-4处理的巨噬细胞表达的几种转录物是小鼠巨噬细胞所特有的，包括与鼠类AA-M +有关的几丁质酶的那些转录物。IL-4影响人类巨噬细胞基因表达的程度似乎也较适中，从而使生物标志物的鉴定更加困难。在23种小鼠IL-4诱导的基因中的一个在人类巨噬细胞中被广泛上调。关于所谓的M2巨噬细胞的第二个主要困惑点是IL-4在伤口愈合中的作用。在鼠系统的工作中，描述了在IL-4处理的巨噬细胞中精氨酸酶表达的诱导。随着精氨酸酶将精氨酸转化为鸟氨酸，鸟氨酸是多胺生物合成的前体，这些经过鼠IL-4处理的巨噬细胞与伤口愈合反应相关。详细内容这些研究之后，许多研究小组初步确定了M2巨噬细胞是促进伤口愈合的细胞。IL-4有助于伤口愈合的程度以及产生伤口愈合的巨噬细胞是否需要IL-4依然不明晰。乍看之下，基本的治愈反应可能并没有那么依赖于主要由适应性免疫细胞产生的单个细胞因子，就像IL-4一样。实际上，有许多伤口愈合的实验例子，它们独立于适应性免疫反应而发生。例如，伤口愈合通常发生在缺乏成熟T细胞的SCID小鼠中。肉芽组织的产生实际上可以在不受淋巴细胞影响的情况下增加.IL-4R敲除小鼠中可以观察到伤口愈合的巨噬细胞，伤口愈合的巨噬细胞表型不需要IL-4或IL-13。
我们的意图不是最小化细胞因子对巨噬细胞生物学的贡献。实际上，巨噬细胞具有许多不同细胞因子的受体。组织中的巨噬细胞可能会遇到细胞因子的组合，使其反应远比最初建议的M1 / M2指定更为复杂。例如，单独的IL-4不能增强巨噬细胞的肿瘤坏死因子（TNF）分泌。然而，与IL-33结合，这两种细胞因子能够诱导巨噬细胞产生可溶性和膜结合的TNF以及IL-6。IL-6可以增强小鼠AA-Mϕ标记物的表达，但与IFNγ结合可增加促炎细胞因子IL-1β和TNF的产生。细胞因子调节许多巨噬细胞功能，巨噬细胞本身可以是其自身的细胞因子来源。自分泌IL-33信号传导可导致大鼠肺泡巨噬细胞中基质金属蛋白酶（包括MMP2和MMP9）的上调。LPS刺激后，激活的巨噬细胞杀死肿瘤细胞的活性主要取决于自分泌IFNα和IFNβ信号传导。肿瘤相关巨噬细胞产生的自分泌IL-10降低了这些巨噬细胞产生炎性IL-12的能力。因此，细胞因子既可以刺激巨噬细胞炎症反应，又可以抑制炎症并促进组织修复功能。在缺乏与适应性免疫反应相关的细胞因子的情况下，许多重要的巨噬细胞功能可以正常进行。巨噬细胞在肌肉发育中起着众所周知的作用。在进行重量训练时，同心收缩会导致肌肉纤维受损。巨噬细胞迁移到肌肉中以清除组织碎片，对死细胞和垂死细胞释放的DAMP具有炎症表型。这也是负重训练后出现的酸痛肌肉的原因。然后，肌肉巨噬细胞发生生理变化，从而使其能够向卫星细胞发出信号，而卫星细胞是驻留于肌肉的干细胞，从而分裂并分化为新的肌纤维。这些新的肌肉纤维在恢复后为肌肉提供增强的力量。我们尚无关于淋巴细胞迁移到发育中的肌肉的报道，据我们所知，具有T和B细胞遗传缺失的实验动物会经历正常的肌肉发育。从心血管疾病恢复过程中可能会发生类似的修复过程。巨噬细胞响应心肌损伤而迁移到心脏，并开始促进坏死组织的清除。随后，他们切换表型以促进干细胞分化和愈合。现在人们认为心脏巨噬细胞参与心脏组织的重塑和自我更新。由于自我反应性T细胞在发育过程中被克隆删除，因此抗原特异性淋巴细胞的贡献被认为是微不足道的。因此，心脏中的伤口愈合过程发生在没有IL-4且没有适应性免疫的情况下。
免疫复合物
免疫复合物（ICs）是对巨噬细胞生理产生深远影响的感受刺激因子。当在高密度ICs的存在下刺激巨噬细胞时，它们会下调多种炎症介质的产生，并上调抗炎细胞因子以及促进生长和血管生成因子的产生。我们现在认为，巨噬细胞在存在IC的情况下响应刺激而改变其生理学，从而终止体液免疫反应并启动必要的组织修复过程。由于所有免疫反应均可能导致组织损伤，因此必须同时进行体内平衡调节以启动愈合反应。因此，IgG抗体应答是响应于外来抗原而产生的。IC交联Fcγ受体以启动吞噬作用，但巨噬细胞将IC解释为终止免疫反应并启动组织修复的信号。对IC的这种反应可能会阻止过度的体液免疫反应引起过多的组织损伤，但它也可能对宿主有害。在利什曼病中，大量的IC与巨噬细胞杀伤细胞内寄生虫有关。在最严重的皮肤利什曼病形式（称为弥漫性皮肤利什曼病）中，寄生虫在真皮巨噬细胞中不受控制地复制，这些真皮巨噬细胞实际上在IgG ICs的海洋中游动，这可能是由于ICs能够通过信号传导巨噬细胞来抑制炎症反应。呼吸道病毒也可以利用巨噬细胞生理学的这种改变。目前尚不清楚病毒ICs响应FcγR结合后巨噬细胞表型的改变是否可能导致呼吸道疾病的加重。
内源性调节因子
巨噬细胞自身产生许多在维持体内稳态中起作用的分子（图2）。通常，这些分子响应诸如TLR刺激的激活信号而产生，其除了促进炎症反应之外还激活调节机制以限制炎症并恢复体内平衡。这是一个重要的过程，因为长时间的炎症会导致组织破坏。我们将讨论一些内源性调节剂，包括腺苷，前列腺素E2（PGE2），Resolvins和lipoxins对炎症的有效缓解的作用。腺苷是一种嘌呤核苷，来源于内源性产生的ATP。巨噬细胞响应压力释放的ATP通过胞外酶CD39和CD73在细胞表面迅速转化为腺苷。腺苷通过四个G蛋白偶联受体A1r，A2Ar，A2Br和A3进行检测。其中的两个A2Ar和A2Br通过Gαs信号传导导致细胞内cAMP水平升高。A2Ar和A2Br信号传导通过抑制炎性细胞因子的产生并通过巨噬细胞增加IL-10的产生来增强腺苷的调节作用。腺苷传感也可导致VEGF的产生，VEGF是血管生成和伤口愈合的重要生长因子。PGE 2是源自质膜中花生四烯酸的内源性脂质。PGE2是作用最广，研究最多的前列腺素。巨噬细胞通过细胞表面的四个G蛋白偶联受体EP1，EP2，EP3和EP4来感知。PGE2是巨噬细胞响应PAMPs和凋亡细胞摄取而产生的。从前列腺素和白三烯的合成向RESOLVINS和脂蛋白的产生标志着炎症的消退阶段。但是，应该意识到，在巨噬细胞激活的情况下，PGE2诱导抗炎反应，并在恢复中发挥积极作用稳态。PGE2感应导致巨噬细胞抑制炎症细胞因子释放，包括TNF，IL-1β和IFNβ.PGE2的大多数抗炎作用是通过EP2和EP4受体产生的，从而导致细胞内cAMP释放。此外，巨噬细胞衍生的PGE2通过影响嗜中性白细胞募集而在组织损伤部位炎症的消退中起关键作用。
Resolvins是另一个脂质介体家族，可促进巨噬细胞的稳态作用。拆解蛋白衍生自ω-3多不饱和脂肪酸，二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，分别称为E系列和D系列拆解蛋白。迄今为止，已知的RESOLVIN受体是G蛋白偶联受体GPR32，GPR18和ChemR23。已显示人类巨噬细胞响应大肠杆菌和金黄色葡萄球菌刺激产生resolvins D2（RvD2）和D5（RvD5）。Resolvin D1（RvD1）已显示通过巨噬细胞上的受体GPR32发出信号，以减少IL-1β和IL-8分泌，降低趋化性并增加吞噬作用。RvD2能够抑制小鼠巨噬细胞中的NLRP3炎性体激活。还证实了RvD1和RvD2降低人肺泡巨噬细胞产生的IL-6和TNF水平，并增加人单核细胞衍生巨噬细胞产生的TGFβ水平。脂氧还蛋白是衍生自花生四烯酸的另一类脂质介体，其有助于解决巨噬细胞活化。LXA4和LXB4是由脂氧合酶（LO）酶15-LO，5-LO和12-LO产生的脂蛋白。在阿司匹林存在下，COX-2产生稳定的阿司匹林触发的对应物AT-LXA4和AT-LXB4。ALX / FPR2是LXA4和AT-LXA4的G蛋白偶联受体. LXA4已被人类肺泡巨噬细胞以皮克水平产生，并且这些水平在LPS刺激下会增加。通过减少IκB和核因子κB的磷酸化来应对巨噬细胞中的LPS。LXA4还显示抑制RAW264.7巨噬细胞中活性氧的产生和粒细胞CSF（G-CSF）的分泌。上述内源产生的分子通过抑制炎性细胞因子的产生而有助于巨噬细胞活化。同时，他们对巨噬细胞进行重新编程，使其成为组织修复过程的协调者。因此，巨噬细胞可以转导从组织环境中不同来源接收到的信号，以促进体内稳态。
巨噬细胞与发育
卵黄囊祖细胞衍生的巨噬细胞在发育早期出现在胚胎中。它们在胚胎发生中起重要作用。在发育过程中，一旦胎儿完全形成，就需要重建一些组织以呈现最终形状。这种重建涉及去除细胞以开辟新的空间或改变器官的大小和形状。这种重建很大程度上是通过程序性细胞死亡和巨噬细胞清除凋亡细胞来完成的。例如指间细胞死亡可以使在胚胎发育过程中由指间膜连接的手指分开。巨噬细胞是在此过程中细胞碎片重吸收并促进组织重组的必不可少的细胞。巨噬细胞去除凋亡细胞的表型不仅抑制炎症而且促进对自身抗原的耐受性的发展。发育过程中巨噬细胞的变化不依赖于T细胞细胞因子。
神经系统输入
巨噬细胞在中枢神经系统（CNS）的发育和维持中起着重要作用，这些细胞不仅包括小胶质细胞，还包括所谓的CNS相关巨噬细胞。巨噬细胞通过分泌对生命至关重要的营养因子来促进神经元的分化和存活以及神经元功能的维持。中枢神经系统缺乏巨噬细胞控制与心身疾病有关，例如抑郁症和炎症性肠病。巨噬细胞与神经系统之间在调节胃肠动力方面存在重要关系。最近的研究表明，肠道感染可导致神经元快速丧失，巨噬细胞可通过β2-肾上腺素能受体信号传导在预防神经元细胞死亡中发挥神经保护作用。
结论
在这项工作中，我们提出了巨噬细胞作为换能器的概念。这些细胞对于体内几乎每个器官的发育和功能至关重要，它们存在于胚胎发育的早期。在充当换能器的过程中，它们可以感知组织中许多不同的内源性或外源性信号，并对它们做出快速响应。因此，将巨噬细胞分类为M1或M2根本不合适。我们更倾向于Metchnikoff的观点，因为巨噬细胞的主要功能是实现“平衡”或体内平衡。由于炎症代表了严重的失衡，因此巨噬细胞的主要作用之一是抑制炎症并促进修复。巨噬细胞的这种调节作用在某种程度上仍然未被充分认识。它们的可塑性使它们能够对环境中的各种变化做出响应，以满足特定时刻的生理需求。通过更好地理解巨噬细胞感知到的信号输入以及它们做出的生理反应，我们可以更好地治疗疾病。
参考文献
Mosser, D.M., Hamidzadeh, K. & Goncalves, R. Macrophages and the maintenance of homeostasis. Cell Mol Immunol (2020). https://doi.org/10.1038/s41423-020-00541-3
