Nature最新报告：乳腺癌药物市场2029年预计达477亿美元，CDK4/6抑制剂或成最大赢家！
乳腺癌是全球女性的第一大癌症杀手，根据雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）【统称为激素受体（HR）】和人类表皮生长因子受体2（HER2，也称为ERBB2）的表达分为不同的亚型。患者HR和HER2的表达特征也决定了药物治疗方案。
目前的治疗方法
乳腺癌中大约20%是HER2阳性。曲妥珠单抗（Herceptin，罗氏）是第一个被批准的HER2靶向药物（1998年）。从那时起，大量HER2靶向药物获批，包括帕妥珠单抗（Perjeta，罗氏）、恩美曲妥珠单抗（T-DM1；Kadcyla，罗氏）、拉帕替尼（Tykerb/Tyverb，诺华）、奈拉替尼（Nerlynx，PumaBiotechnology）、 trastuzumab deruxtecan（Enhertu，第一三共/阿斯利康）、妥卡替尼（Tukysa，Seagen/辉瑞）和 margetuximab（Margenza，MacroGenics）。
曲妥珠单抗加化疗加/不加帕妥珠单抗是早期HER2阳性乳腺癌的辅助或新辅助治疗标准。恩美曲妥珠单抗和奈拉替尼是辅助治疗选择。转移性HER2阳性乳腺癌的一线治疗标准为帕妥珠单抗加曲妥珠单抗和化疗，二线治疗标准为恩美曲妥珠单抗。然而，trastuzumab deruxtecan（2019年批准）、妥卡替尼加曲妥珠单抗和卡培他滨、奈拉替尼加卡培他滨、margetuximab加化疗（均于2020年批准）开始冲击恩美曲妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗复发性HER2阳性乳腺癌的处方。
此外，Trastuzumab deruxetecan也在被测试作为新辅助治疗后的疗法；妥卡替尼联合恩美曲妥珠单抗也正在被测试用于接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者。
HR阳性/HER2阴性乳腺癌
早期HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者采用激素治疗，一般持续5–10年。中、高危患者也可在激素治疗前接受化疗。转移性HR阳性/HER2阴性乳腺癌的一线治疗标准是一种CDK4/6抑制剂 【哌柏西利 (Ibrance，辉瑞) 、瑞波西利 (Kisqali，诺华) 或阿贝西利 (Verzenio / Verzenios / Virginio，礼来) 】 与内分泌治疗相结合。这些疗法在2015–2017年获得了监管部门的批准，并获得连续的label expansion；它们也作为早期乳腺癌的辅助治疗在后期的试验中接受评估。评估阿贝西利作为辅助治疗的关键monarchE试验已经达到了无侵袭性疾病生存（invasive disease-freesurvival）的主要终点。
2019年，FDA批准了PI3K抑制剂阿吡利塞（Piqray，诺华）治疗PIK3CA突变（约40%的患者）的晚期或转移性乳腺癌（在经过内分泌治疗后进展）。依维莫司（Afinitor，诺华）联合依西美坦也是HR阳性/HER2阴性复发性疾病的治疗选择。
三阴性乳腺癌
三阴性乳腺癌因雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性表达得名。相对于其它类型的乳腺癌，它在年轻女性中更为常见，死亡率高、容易复发和转移，对激素疗法和靶向治疗都不敏感，先前能用的治疗方法几乎只有化疗，但大多数患者很快会产生耐药性，且预后不佳。
2019年，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Tecentriq，罗氏）与紫杉醇白蛋白（Abraxane，Celgene）联合治疗PD-L1阳性（约40%的患者）晚期或转移性三阴性乳腺癌获得FDA加速审批。阿替利珠单抗的批准是基于III期试验（IMpassion130）的无进展生存期数据。然而，在2020年8月，阿替利珠单抗（加紫杉醇）在另一个试验（IMpassion131）中未能达到作为共同主要终点的无进展生存期，该试验人群与IMpassion130的人群相同。阿替利珠单抗的其他III期试验正在早期三阴性和HER2阳性乳腺癌中进行。
2020年11月，FDA基于 KEYNOTE-355试验批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda，默克）联合化疗治疗表达PD-L1的局部复发性不可切除或转移性三阴性乳腺癌患者。FDA正在审查新辅助疗法帕博利珠单抗联合化疗治疗早期乳腺癌的补充生物制剂许可证申请。PDUFA日期是2021年3月29日。帕博利珠单抗也正被评估用于早期ER阳性/HER2阴性乳腺癌。
另外，两种多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂已被批准用于化疗预先治疗的、germline BRCA1/2突变的、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌。奥拉帕利（Lynparza，阿斯利康）最先上市，其次是他拉唑帕尼（Talzenna，辉瑞），这两种药物均于2018年获得FDA批准。奥拉帕利也正被作为为高危BRCA1/2突变HER2阴性疾病的辅助治疗进行评估。
新兴疗法
Trastuzumab duocarmazine（Byondis）是一种HER2靶向的ADC，目前正在被评估治疗预先治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌（TULIP试验），试验人群与其他多种HER2靶向药物被批准应用的人群相同。PD1抑制剂纳武利尤单抗（Opdivo，百时美施贵宝/Ono）正在开发用于早期、先前未经治疗的、高危ER阳性/ HER阴性乳腺癌（CheckMate 7FL试验），与正在进行的帕博利珠单抗III期试验（KEYNOTE-756）相似。
两种AKT抑制剂——罗氏的ipatasertib和阿斯利康的capivasertib正在开发中，用于晚期和转移性乳腺癌。其中，ipatasertib加化疗正在被评估加阿替利珠单抗（IPATunity170）或不加阿替利珠单抗（IPATunity130）作为三阴性乳腺癌的一线疗法。然而，IPATunity130试验的初步结果未能证明ipatasertib联合紫杉醇的临床益处。Ipatasertib联合哌柏西利治疗HR阳性/HER2阴性疾病（IPATunity150）也在评估中。另外，capivasertib正在被评估治疗三阴性（CAPItello290）和HR阳性/HER2阴性（CAPItello291）乳腺癌。
Balixafortide（Polyphor）是一种CXCR4抑制剂，它正在与艾立布林（Halaven,Eisai）联合治疗预先治疗过的HER2阴性复发或转移性乳腺癌。PARP抑制剂维利帕尼（艾伯维）也被开发用于HER2阴性但BRCA1/2突变患者；与已批准的PARP抑制剂不同，维利帕尼正在被评估与化疗联用。两种激素疗法——艾拉司群（RadiusHealth）和拉索昔芬（ Sermonix Pharmaceuticals）正处于预先治疗过的ER阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的关键试验中。
其他处于临床开发后期阶段的药物包括两种口服紫杉醇、一种PI3K抑制剂和一种靶向Globo H的疫苗（表1）。
市场指标
2019年，乳腺癌市场总规模为202亿美元，靶向HER2或CDK4/6的药物占主导（占销售额的68%）。尽管在2019–2029年的预测期内有来自仿制药和生物类似药的竞争，包括关键药物曲妥珠单抗和哌柏西利的竞争对手，乳腺癌市场预计仍会每年增长9%，达到477亿美元（图1）。
CDK4/6抑制剂的持续使用和拓展使用，以及14种高价药物的进入，包括2019年或2020年批准的疗法（trastuzumab deruxtecan、妥卡替尼、margetuximab、阿替利珠单抗、帕博利珠单抗、阿吡利塞和sacituzumab govitecan）将推动市场规模的增长。
图1 按药物类别估计的乳腺癌关键疗法的主要市场销售额。该图显示了美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本七大市场2019–2029年的预测。（来源：Nature Reviews Drug Discovery）
到2029年，CDK4/6和HER2靶向药物预计将保持其在乳腺癌市场中的份额（73%），分别贡献约200亿美元和150亿美元。Trastuzumab deruxtecan因其对HER2阳性、HR阳性/HER2阴性和三阴性肿瘤的预期广泛应用及较长疗程，有望成为最畅销的HER2靶向药物。用于早期HR阳性/HER2阴性乳腺癌的两种CDK4/6抑制剂（阿贝西利和瑞波西利）的预期label expansion也将推动其销售。
新的药物类别预计将进入乳腺癌市场，为三阴性和HR阳性/HER2阴性的患者提供多样化的治疗选择。然而，一些疗法的销售将受到其生物标记物定义人群、在较小人群中获批，以及现有和新兴疗法强大竞争的限制。
热门疗法/技术/靶点