EHJ：中国科学家立功了！北大医学院和武汉同济医院首次发现，琥珀酸是主动脉瘤和夹层发展的关键因素，或...
不知道大家还记不记得，几年前，有一例“中科院理化所女技术人员在北医三院产科住院，突发疾病，抢救无效死亡，引起严重的医疗纠纷”的事件？
根据报道，这名产妇猝死的原因是主动脉夹层破裂，可能很多人是通过那次事件第一次了解“主动脉夹层”这种疾病的，不过，主动脉夹层其实并不能算是很罕见的疾病，它的发病率为1.3-8%，且死亡率很高[1-3]。
散发性主动脉夹层的主要风险因素包括吸烟、高血压、衰老和男性，目前还没有能够预防其发生发展的有效药物。因此，许多研究人员一直在努力探索相关标志物和潜在治疗靶点。
近日，European Heart Journal杂志发表了北京大学基础医学院心血管研究所郑乐民教授和武汉同济医院汪道文教授两个研究团队合作的新成果，他们首次发现，琥珀酸可以作为主动脉瘤和夹层（AAD）诊断的新型生物标志物，并且揭示了琥珀酸促进AAD进展的机制，通过抑制琥珀酸积累，可以缓解AAD的进展，为AAD提供了新的治疗靶点[4]。
论文标题截图
琥珀酸的身影存在于各种生理和病理过程中，比如糖尿病、慢性神经炎症、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等等，不过，琥珀酸和AAD的关系之前还没有被发现过。
这次，研究人员先对一个20例患主动脉疾病（主动脉夹层[AD] A型和B型分别有5例和7例，还有8例腹主动脉瘤）的患者队列和一个年龄、性别和基础疾病相匹配的健康人队列进行了代谢组学分析，发现了119种水平存在显著差异的代谢物，28种在每个亚组中都有显著差异，其中琥珀酸是升高最多的。
在1665人的验证队列中，研究人员确定了，与健康人相比，主动脉疾病患者中位琥珀酸水平显著升高（35.15 vs. 15.30 μmol/L）。
对照组、所有主动脉疾病、AD A型、B型和腹主动脉瘤患者的琥珀酸水平对比
通过对两阶段病例对照队列数据的综合分析，研究人员发现，琥珀酸水平较高的个体出现主动脉疾病的风险显著增加。血浆中琥珀酸每个对数转换的标准差（SD）水平分别与所有类型主动脉疾病、A型AD、B型AD和腹主动脉瘤风险增加3.64、3.71、3.24和2.49倍有关。
即使校正了常见的主动脉疾病风险因素后，血浆中琥珀酸水平仍然是一个可靠的独立预测因子。在根据年龄、性别、吸烟和饮酒习惯，以及高血压史分类的不同风险等级亚组中，琥珀酸水平与主动脉疾病之间的关系也是基本一致的。
由受试者工作特征曲线下面积（AUROC）评估的琥珀酸对主动脉疾病的预测价值达到了0.83（p=0.006），比综合基线数据预测价值（AUROC=0.79）要高，二者联合的AUROC则能够达到0.87。
比AUROC更具有优势的新评估方法，决策曲线分析（DCA）的评估也给出了同样的结果。
对于症状相似但治疗方法不同的主动脉疾病、急性心肌梗死和肺栓塞这三类疾病，后两者的琥珀酸水平并没有显著的升高，根据AUROC的评估，利用琥珀酸水平这一指标，在诊断过程中，可以将主动脉疾病与后两者区分开。
E：主动脉疾病（蓝）和肺栓塞（PE）、急性心肌梗死（AMI）和对照组的琥珀酸水平
F：琥珀酸对主动脉疾病、PE和AMI的预测准确度（AUROC）
G：琥珀酸在区分主动脉疾病和PE（红），主动脉疾病和AMI（蓝）的准确度（AUROC）
这些结果表明，琥珀酸水平升高可以作为AAD的一个诊断标志物，但它在AAD的发展中究竟发挥了怎样的作用？是否有可能作为治疗靶点呢？
研究人员在BAPN/血管紧张素II诱导的小鼠的饮用水里添加了1.5%的琥珀酸，和对照组相比，AAD发生率（67% vs. 100%）和死亡率（41.7% vs. 71.4%）都大幅增加。琥珀酸组小鼠主动脉病理变化更多，血管中活性氧水平更高。
过去的研究发现，与脂多糖共培养的巨噬细胞中琥珀酸水平升高，促进了白介素-1β的表达和促炎巨噬细胞的响应[5]，巨噬细胞可以向细胞外环境释放琥珀酸[6]。在三羧酸循环过程中，琥珀酸的合成是由酮戊二酸脱氢酶（OGDH）介导的。巧的是，与脂多糖共培养的巨噬细胞中，确实发现了OGDH活性增加，促进了琥珀酸的产生[7]。
循着这个思路，研究人员检查了AAD组织切片中的巨噬细胞，果然发现OGDH显著增加，敲除Ogdh基因后，巨噬细胞介导的炎症、白介素-1β和琥珀酸的水平都明显降低了！同时，巨噬细胞中磷酸化的环状腺苷单磷酸反应元件结合蛋白1（CREB）水平也增加了。
CREB是一种转录因子，可以和Ogdh的启动子区域结合，调控Ogdh转录。研究人员发现，p38α调控的CREB磷酸化增加了OGDH的表达以及琥珀酸的积累，敲除p38α也可以达到降低琥珀酸水平，减少炎症的目的。经此处理的AAD小鼠，AAD发病率下降，血管扩张和炎症也有相应的减轻。
总的来说，这项研究表明，琥珀酸在AAD的发展中起着重要作用，有了p38α-CREB-OGDH轴调控琥珀酸水平这一机制的发现，以及实验结果的证实，意味着我们有希望通过靶向减少琥珀酸的积累，缓解AAD的进展。
参考文献：
[1] Miniño A M, Murphy S L, Xu J, et al. Deaths: final data for 2008, United States[J]. National vital statistics reports: from the Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Health Statistics, National Vital Statistics System, 2011, 59(10): 1-126.
[2] Wang S W, Huang Y B, Huang J W, et al. Epidemiology, Clinical Features, and Prescribing Patterns of Aortic Aneurysm in Asian Population From 2005 to 2011[J]. Medicine, 2015, 94(41): e1716.
[3] Erbel R, Aboyans V, et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of aortic diseases: document covering acute and chronic aortic diseases of the thoracic and abdominal aorta of the adult The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Aortic Diseases of the European Society of Cardiology (ESC)[J]. European heart journal, 2014, 35(41): 2873-2926.
[4] Cui H, Chen Y, Li K, et al. Untargeted metabolomics identifies succinate as a biomarker and therapeutic target in aortic aneurysm and dissection[J]. European Heart Journal, 2021.
[5] McGettrick A F, Goel G, Frezza C, et al. Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1beta through HIF-1alpha[J]. Nature, 2013, 496: 238-242.
[6] Littlewood-Evans A, Sarret S, Apfel V, et al. GPR91 senses extracellular succinate released from inflammatory macrophages and exacerbates rheumatoid arthritis[J]. Journal of Experimental Medicine, 2016, 213(9): 1655-1662.
[7] Liu P S, Wang H, Li X, et al. α-ketoglutarate orchestrates macrophage activation through metabolic and epigenetic reprogramming[J]. Nature immunology, 2017, 18(9): 985-994.