一周医学新闻盘点
“四合一”药片治疗高血压或更有效
澳大利亚悉尼大学的Chow等人开展了一项随机、安慰剂对照、双盲、交叉试验。研究所采用的quadpill是一种含有四种降压药的胶囊，每种药物为标准剂量四分之一（厄贝沙坦37.5mg，氨氯地平1.25mg，氢氯噻嗪6.25mg，阿替洛尔12.5mg）。共55名患者参与了该随机试验。结果显示，quadpill经安慰剂校正的24小时动态收缩压降幅为19 mm Hg（95% CI：14～23），诊室血压降低22/13 mm Hg（p <0.0001）。在quadpill治疗期间，18名参与者中有18名（100%）达成诊室血压低于140/90 mm Hg，而在安慰剂治疗期间，18名患者中有6名（33%）达到这一目标（P = 0.0013）。试验过程中未发生严重不良事件。
该小型试验表明，各种类四分之一剂量药物产生的益处可能是相加作用，并且可能在临床上产生降压效果。
Lancet 2017;389:1035-1042
治理空气污染可挽救生命！
中国疾病预防控制中心的研究人员评估了颗粒空气污染物（颗粒直径＜10 μm或PM10）对死亡率的短期影响，并探讨了中国主要城市颗粒空气污染影响的异质性。研究人员在中国27个省份的38个大城市（合计人口大于2亿）进行了研究，获得了2010年1月1日至2013年6月29日期间350638例死亡数据。
PM10浓度10 μg/m3的变化与当天日死亡人数增加0.44%（95%置信区间为0.30%〜0.58%）有关。PM10水平在一天后和两天后下降了三分之一和三分之二，但仍与死亡率增加有关，且有统计学意义。颗粒空气污染对心肺疾病死亡的影响要大于其他原因死亡。同时，60岁以上的人群受空气污染物导致的死亡风险高于60岁以下的人群。PM10的影响在不同城市间有所不同。
BMJ 2017;356:j667
美国国家医学院提出如何改善卫生系统
为审查美国健康所面临的最突出挑战和机遇，确定健康进步所必需的实际的和可实现的优先事项，并提出对国家健康和财政健全至关重要的政策举措，美国国家医学科学院的Dzau等人对19个美国国家医学院委办的白皮书进行了定量分析。
在审查的19篇讨论稿中，8个横断政策方向被确定为对美国国家健康和财政未来至关重要，其中包括4个优先行动事项和4个基本的基础设施需求。4个优先行动事项包括按价值付费、授权人民、激活社区、连接医疗（connect care）。4个基本的基础设施需求包括测量最重要的是什么、现代化的技能、加速真实世界的证据、促进科学。
这些优先行动事项和基本的基础设施需求是改善健康结局并提高卫生系统效率和价值的重大机遇。
JAMA 2017;317:1461-1470
美国和欧盟签署药品检查互认协议
最近，美国美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）和欧盟（European Union，EU）之间建立了更密切的联系，双方签署了一项药品检查协议，以确保从欧盟和世界其他地区的制药厂商进口到美国的药品的安全性。
该协议可追溯至1998年，是美欧贸易协定的一部分，双方同意接受彼此的检查结果，以确定制药商遵循了良好生产规范。但是贸易协定的这一部分并未得到充分执行。2012年，美国国会授权FDA承认国外机构的检查结果，其前提是FDA确认国外监管机构符合美国的检查标准。FDA的全球监管政策准专员Dara Corrigan在FDA博客帖子中写道，该协议将避免重复，降低成本，并使监管机构能够将更多的资源投入到世界其他风险较大的地区（如中国和印度）。
JAMA 2017;317:1518
全基因组单细胞拷贝数谱分析用于FFPE样本
美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Martelotto等研究人员对福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）切片样本进行全基因组单细胞拷贝数谱分析（whole-genome single-cell copy number profiling），可以得到稳健且准确的结果，具有揭示FFPE样本瘤内遗传异质性的潜力。
肿瘤组织是由基因型不同的肿瘤细胞亚群组成的。肿瘤内的基因异质性给精准医疗的实施带来了巨大挑战。单细胞基因组技术是解决肿瘤组织中遗传异质性的一种强有力的方法。然而，由于福尔马林对组织的改变，使得目前的单细胞基因组分析很大程度上只能局限于新鲜标本或快速冻存样本。研究人员开发了一种全基因组单细胞拷贝数谱分析技术，通过DNA修复等处理过程，使得福尔马林固定的样本可以用于检测肿瘤组织中单个细胞的整个基因组拷贝数的检测。
Nat Med 2017;23:376-385
便潜血阳性，结肠镜检查越早越好
粪便免疫化学检测（FIT）常常被用于结肠直肠癌的筛查，筛查结果为阳性的话，需要进行后续的肠镜检查。然而，后续检查的间隔差异很大，这可能会导致肿瘤进展。
美国北加州Kaiser Permanente医疗中心的Douglas A. Corley等人对70124名受试者进行了回顾性分析。与FIT阳性后8天～30天内进行肠镜检查相比，在2个月、3个月、4个月～6个月、7个月～9个月时进行肠镜检查的结肠直肠癌以及晚期结肠直肠癌发生风险无显著差异。但在FIT阳性后10个月～12个月、12个月以上进行肠镜检查的癌症发生风险以及晚期结直肠癌发生风险显著升高。
在那些FIT阳性的患者中，与8天～30天后进行肠镜检查相比，10个月以后进行肠镜检查与结肠直肠癌和晚期癌症的发生风险高度相关。
JAMA 2017;317:1631-1641
过去40年间美国甲状腺癌死亡率升高？
美国马里兰州的国家癌症研究中心的Lim H博士等分析了一项美国流行病学和远期结果监测计划（SEER-9）在1974年～2013年间甲状腺癌发病率和死亡率相关的数据，以评估美国人在过去40年间甲状腺癌发病率及死亡率的变化趋势。
分析显示，甲状腺癌的发病率逐年增加，平均每年增加3.6%，其中多数是乳头状甲状腺癌病例的增加（每年百分比变化为4.4%）。乳头状甲状腺癌在所有SEER分期（诊断时）上的发病率均有所上升。在1994年～2013年间，基于发病率的死亡率（IBM）总体上每年增加1.1%（95%CI，0.6%～1.6%），其中乳头状甲状腺癌的远处转移性分期每年增加2.9%（95%CI，1.1%～4.7%）。
过去40年间美国人的甲状腺癌发病率逐年上升，其中晚期乳头状甲状腺癌的发病率和死亡率升高。
JAMA 2017;317:1338-1348
阿达木单抗+甲氨蝶呤可改善幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎
阿达木单抗是一种全人源的抗TNF-ɑ的单克隆抗体，已被证实能有效治疗幼年特发性关节炎（JIA）。英国布里斯托大学附属医院的Ramanan AV教授等组织了一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的临床试验，以评估阿达木单抗治疗JIA相关葡萄膜炎的有效性和安全性。
结果发现，试验组和安慰剂组分别有16例（27%）和18例（60%）患者治疗失败（HR=0.25，P<0.0001）。然而，试验组患者的不良事件发生率更高（10.07例/患者年 vs. 6.51例/患者年），且严重不良事件发生率也更高（0.29例/患者年 vs. 0.19例/患者年）。
该研究认为，阿达木单抗联合甲氨蝶呤能更有效治疗JIA相关葡萄膜炎，但会引起更多的不良事件。
N Engl J Med 2017;376:1637-1646
类风湿关节炎：难治患者新治疗选择
Sirukumab是选择性结合白细胞介素-6细胞因子的人单克隆抗体，目前正在开发用于治疗类风湿性关节炎和其他疾病，《柳叶刀》杂志公布了其三期研究进展。
2012年7月25日至2016年1月12日，随机分配878名患者进行治疗：294例每4周给予安慰剂，292例每4周给予50 mg sirukumab，292例每2周使用100 mg sirukumab。在第16周达到ACR20反应性（至少20%改善）的患者的比例：50 mg sirukumab的117例（40%），100 mg sirukumab单抗的132例（45%），而安慰剂组为71例（24%）。24周安慰剂对照期间的不良事件发生率在各组间差异不大。在这一时期最常见的不良事件是注射部位红斑。
在对抗TNF药物和其他生物治疗不耐受或难治性的活动性类风湿关节炎患者中， sirukumab的两种给药方案均具有良好的耐受性，并显著改善的疾病的体征和症状。
Lancet 2017; 389: 1206-1217
全膝关节置换术对轻度患者生活质量改善效果有限
美国西奈山伊坎医学院的Ferket等人评价了全膝关节置换术对膝关节炎患者生活质量的影响，并估计了在寿命期成本和质量调整生命年（QALYs）上的相关差异。
该研究的数据来自美国两项研究：骨关节炎计划（OAI）和多中心骨关节炎研究（MOST）。完全膝关节置换患者生活质量获得改善，但平均绝对变化幅度较小。基线功能状态减退时，改善幅度变大。在成本效益阈值是200000美元/QALY 时，SF-12 PCS评分＜35是最佳情况。在成本效益阈值是200000美元/QALY 时，如果相关入院成本下降到14000美元，SF-12 PCS评分≤40将具有成本效益。
在美国当前的全膝关节置换术对生活质量和QALY的改善幅度很小。如果是病情更为严重的病患，有效性将会上升，在经济上更具有吸引力。
BMJ 2017;356:j1131
儿童特发性肺含铁血黄素沉着症的治疗：激素＋来氟米特＋间充质干细胞安全有效
广东中山大学孙逸仙纪念医院Lu-Hong Xu等人研究发现激素＋来氟米特＋间充质干细胞治疗儿童特发性肺含铁血黄素沉着症（pediatric idiopathic pulmonary hemosiderosis，IPH）安全有效。
IPH是一种少见、病因不明、好发于儿童的以弥散性肺泡毛细血管反复出血、肺间质含铁血黄素沉着为显著特点的疾病。
研究共纳入10例患者，基于临床症状，实验室检查，肺含铁血黄素沉着症确诊IPH。诱导治疗包括甲强龙冲击治疗（10mg/kg/d，3天），泼尼松（2 mg/kg/d，8周逐渐减量）联合来氟米特（0.3～0.5mg/kg/d），维持治疗包括低剂量糖皮质激素（泼尼松5mg/天，12个月），来氟米特（0.3～0.5mg/kg/d，12个月）联合人骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）治疗。
所有患者对低剂量激素、来氟米特和MSC治疗完全应答。中位随访时间为23个月（4～34个月），7例患者在治疗结束前进行间断治疗，随访期间无复发。所有患者情况均保持良好，无咳嗽或咯血。实验室检查显示血红蛋白和血清铁水平正常。此外，胸部计算机断层扫描未发现肺出血，包括咯血和肺浸润的情况。研究还发现，给予MSC不仅升高CD4+CD25+调节T细胞数，也降低Th17细胞的比例。
研究显示，激素＋来氟米特＋间充质干细胞治疗对儿童特发性肺含铁血黄素沉着症治疗安全有效。
Journal of Tropical Pediatrics 2017;0:1-6
家族史是否影响类风湿关节炎的临床表现与治疗反应？
瑞典卡罗林斯卡学院Frisell T等人对家族史与类风湿关节炎的临床表现与治疗反应的相关性展开研究。
研究纳入2000年到2011年早期RA（纳入时症状发生时间小于12月，N＝6869）的临床表现，以及其中使用甲氨蝶蛉（MTX）单药治疗的患者（N＝4630）的治疗反应，并对所有2000年至2011年使用肿瘤坏死因子拮抗剂作为首个生物制剂改变病情药的患者的治疗反应也进行了研究（N＝9249）。
研究发现有RA家族史的早期RA患者类风湿因子的阳性率更高，RA家族史与RA临床表现无相关性，也不能预测对MTX或TNF拮抗剂的标准治疗的反应。
Ann Rheum Dis 2016;75:1120-1125
早期RA患者：初始联合治疗临床改善快，达标治疗决定长期结局
加拿大麦吉尔大学FRANCISCO A. ACURCIO等人2016年发表BeSt10年研究结果。
BeSt研究是对治疗策略而非几种单药疗效的多中心随机对照临床试验。508名病史<2年的早期类风湿关节炎（RA）患者被随机分为4组，即序贯传统合成DMARDs单药治疗组；上台阶传统合成DMARDs 联合治疗组；初始联合激素治疗组；初始联合英夫利昔单抗治疗组。4组均遵循达标治疗原则，以低疾病活动度为目标。
研究主要终点为功能水平（健康评估问卷[HAQ]评分）、影像学进展（Sharp–vander Heijde评分）。508名患者中共195名（38%）退出研究（方案1～3为40～45%，方案4为28%）。
研究发现，10年时，4组平均HAQ评分为0.57，53%患者达到临床缓解，14%患者为无药缓解。1～4组平均HAQ评分分别为：0.69、0.72、0.64、0.58（差异无临床意义）。影像学损伤均不常见，1～4组平均Sharp–van der Heijde评分分别为：11、8、8、6（P = 0.15）。研究共观察到72例死亡，预期死亡为62例，标准化死亡比为1.16（95% CI：0.92 -1.46），4组生存率相似（p=0.81）。
研究提示，早期RA患者接受初始联合治疗临床改善更快，但达标治疗决定其长期结局。无药缓解、防止功能恶化、避免有临床意义的影像学损伤、生存率正常都是有可能达到的结局。
Ann Intern Med. 2016;164:523-531
中年血管风险因素与老年大脑淀粉样沉积有关
为确定中年时期血管风险因素与老年大脑淀粉样沉积是否有关，美国约翰·霍普金斯大学医学院的Gottesman等人运用Florbetapir F 18正电子发射计算机断层扫描技术（PET）进行了研究。研究者从PET扫描图中计算标准摄入比值（SUVRs）。
中年时期体重指数（BMI）升高与SUVR升高相关。在基线，65名受试者无血管风险因素，123名有一种风险因素，134名具有两种或两种以上风险因素。中年时期血管风险因素越多，后续升高的淀粉样SUVR越高。未见显著的种族-风险因素相互作用。老年时期的风险因素与老年大脑淀粉样沉积无关。
中年时期血管风险因素数目越多越会可能引起淀粉样SUVR升高，但老年风险因素无这种关联。
JAMA 2017;317:1443-1450
血 病
Blinatumomab延长前体B细胞ALL患者生存期
美国德克萨斯大学的Kantarjian等人开展了一项多机构、3期临床试验，结果发现，在复发性或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的成年患者中，blinatumomab治疗可能使总生存期比标准化疗组显著更长。
在接受blinatumomab（271例）或化疗（134例）随机分配的405例患者中，376例患者接受了至少一次剂量。blinatumomab组总体生存期明显长于化疗组。blinatumomab组的中位总生存期为7.7个月，化疗组为4.0个月（P = 0.01）。治疗开始后12周内的缓解率在化疗组中明显高于化疗组。使用blinatumomab治疗与化疗相比无事件生存率更高，且缓解期持续时间更长（7.3 个月vs. 4.6个月）。各治疗组中总共有24%的患者进行同种异体干细胞移植。blinatumomab组中87%的患者和化疗组中92%的患者报告了3级以上不良事件。
N Engl J Med 2017;376:836-847
肠道细菌影响化疗药物疗效？
美国马萨诸塞州大学医学院的García-González等研究人员用不同细菌喂食秀丽隐杆线虫，再给予化疗药物治疗，发现接受大肠杆菌喂食的秀丽隐杆线虫对化疗药物氟脲苷（FUDR）的敏感性比接受其他细菌喂食的线虫强。
研究人员发现不同种属的细菌能增加线虫对一种药物的反应性，而降低对另一种药物的反应性。研究人员对两个不同的细菌种属（大肠杆菌或丛毛单胞菌）进行了基因筛查，并使用了3种化疗药物：5-氟尿嘧啶（5-FU）、FUDR和喜树碱（CPT）。研究发现，喂食大肠杆菌的线虫对FUDR更加敏感，许多的细菌核苷酸代谢基因能影响秀丽隐杆线虫对药物的反应性。令人吃惊的是，5-FU、FUDR通过细菌的核苷酸代谢来产生细胞毒性，而不是通过破坏DNA或胸腺嘧啶缺陷来杀死细胞。
Cell 2017;169:431-441
星形胶质细胞囊泡调节外周白细胞应答脑损伤
美国约翰·霍普金斯大学医学院的Dicken等研究人员通过小鼠脑部炎症损伤模型，发现脑部星形胶质细胞的细胞外囊泡（EVs）会对炎症反应进行应答，且确认囊泡可通过抑制过氧化物酶体增殖活化受体α（PPARα）促进白细胞进入脑部发挥作用。
研究发现，将白介素1β注射入小鼠颅内后，小鼠脑部的星形胶质细胞会脱落出EVs，EVs快速进入外周循环，并通过调节外周急性细胞因子应答促进白细胞转移进入脑部。
Evs中的微小RNA和蛋白质的生物信息学分析结果显示， PPARα是星形胶质细胞脱落的EVs的主要分子靶点。研究人员在小鼠模型上确认了星形胶质细胞的EVs会通过抑制PPARα来促进白细胞转移进入脑部，从而导致核因子κB（NF-κB）活性的增加，进而触发肝脏产生细胞因子。
Sci Signal 2017;10:eaai7696
图示：脑部星形胶质细胞释放囊泡。
药用食物对抗1型糖尿病
澳洲莫纳什大学的Mackay等人首次发现，饮食所产生的大量短链脂肪酸——乙酸和丁酸对免疫系统产生了有益的效应，并在1型糖尿病或幼年型糖尿病中起到保护作用。
在非肥胖糖尿病（NOD）小鼠中，研究人员发现糖尿病的疾病特征与微生物代谢产物——乙酸和丁酸的血浓度和粪便浓度呈负相关。研究人员给予NOD小鼠多种专门的饮食，可在结肠经细菌发酵后产生大量乙酸或丁酸。每种饮食提供了高度的保护作用，免于发生糖尿病，即便在破坏免疫耐受后也可提供保护作用。在给予小鼠产两种代谢产物（乙酸和丁酸）的饮食后，提供了完全的保护，这提示，乙酸和丁酸可能通过不同的机制发挥作用。药用食物或代谢产物可能是一种有效的对抗免疫缺陷的天然方法。
Nat Immunol 2017;18:552-562
图示：莫纳什大学的研究人员Eliana Mariño和Charles Mackay
父母养育行为不同 是基因不同？
美国哈佛大学的Bendesky等人探索了双亲小鼠养育行为的遗传基础，发现亲代雌性和雄性小鼠的行为受到不同的基因的影响，其中加压素的基因可能与筑巢行为密切相关。
研究人员对灰背鹿鼠和拉布拉多白足鼠进行了研究，发现两者的亲代行为存在明显的可遗传的差异。研究人员确认了12个影响亲代养育行为的基因组区域，其中8个区域存在性别特异性效应，这表明，亲代养育行为可能在雌性和雄性小鼠中独立进化。此外，一些区域可广泛地影响亲代养育行，而其他区域则影响特定行为（如筑巢）。加压素在两物种的下丘脑中差异表达，更高水平的加压素与更少的筑巢行为有关。因此，加压素的基因变异可能引起物种间亲代养育行为的差异。
Nature 2017;544:434-439
以黑猩猩腺病毒为载体的埃博拉疫苗结束一期临床试验
一种以复制上有缺陷的重组黑猩猩3型腺病毒为载体的埃博拉疫苗（cAd3-EBO）进入了一期临床研究，该疫苗可编码扎伊尔和苏丹种属的糖蛋白。
研究中未发生疫苗相关的安全性问题。不过，在接种2×1011颗粒单位疫苗后1天内，有2名受试者出现一过性发热。在全部20名受试者中均诱导出糖蛋白特异性抗体。2×1011颗粒单位剂量组与接种2×1010颗粒单位剂量组相比具有更高的滴度，并且糖蛋白特异性T细胞的应答更加频繁。抗体应答的免疫持久性评估显示，在第48周仍然保持高滴度。
该疫苗的反应原性和免疫应答呈剂量依赖性。在非人灵长类动物的激发研究中，在2×1011颗粒单位剂量下，糖蛋白扎伊尔特异性的抗体应答幅度与疫苗诱导的保护性免疫有关，且应答持续到第48周。
N Engl J Med 2017;376:928-938