2018ESMO肺癌四大重点研究
前言
ESMO（欧洲肿瘤内科学会年会）已于2018年10月19日在德国慕尼黑隆重召开！肺癌的各个临床研究竞相报道，那么这期就让小编结合相关临床研究带大家看看会上报道的肺癌重点研究结果。
一
EGFR TKI联合MET抑制剂治疗EGFR+MET+非小细胞肺癌
EGFR-TKIs目前已被广泛用于治疗EGFR突变型晚期 NSCLC 患者，但有些患者出现原发性耐药或者在使用 EGFR-TKIs后的 8-10 个月内出现获得性耐药。
多个研究结果表明， c-MET 基因的扩增或过度表达是NSCLC细胞对EGFR-TKIs产生耐药的主要机制之一,占26%。MET扩增可致EGFR TKI耐药，但此时EGFR 通路仍然活跃，若要克服耐药，可在原有EGFR TKI的基础上联合MET通路抑制剂，下面小编就给大家一一介绍3个EGFR TKI联合MET抑制剂的试验。
tepotinib联合吉非替尼
Tepotinib是美国默沙东公司研发的高选择性c-Met小分子抑制剂。2018ESMO大会上，吴一龙报道了第一个对比tepotinib联合吉非替尼和化疗对EGFR+MET+非小细胞肺癌疗效的试验。
该试验入组亚洲局部晚期或转移性Ⅳ期EGFR+MET+非小细胞肺癌患者，分为2组: tepotinib联合吉非替尼组或者化疗组。联合治疗组患者口服500mg tepotinib和250mg的吉非替尼，化疗组患者接受培美曲塞联合顺铂治疗。
MET+患者中，tepotinib联合吉非替尼组的中位PFS为4.9个月，化疗组的中位PFS为4.4个月。在MET扩增的患者中，tepotinib联合吉非替尼组的中位PFS是化疗组的5倍多（PFS:21.2个月 vs 4.2个月）。MET蛋白过表达的患者中，tepotinib联合吉非替尼组的中位PFS显著高于化疗组（PFS:8.3个月vs4.4个月）
tepotinib联合吉非替尼治疗MET扩增和MET蛋白过表达患者的ORR同样显著高于化疗组。
在MET扩增的患者中，tepotinib联合吉非替尼组的有效率为66.7% vs化疗组有效率42.9%。
在MET蛋白过表达的患者中，tepotinib联合吉非替尼组的有效率为68.4% vs化疗组有效率33.3%。
2组患者全都出现治疗相关不良反应。tepotinib联合吉非替尼组中，35.5%的患者出现严重不良反应；化疗组中，34.8%的患者出现严重不良反应。2组最常见的不良反应分别为，淀粉酶水平上升(19.4% vs 8.7%)、中性粒细胞减少(6.5% vs 13%)
Capmatinib联合吉非替尼
除了tepotinib，吴一龙团队在此之前还报道了另一个MET抑制剂：Capmatinib (INC280)，临床前数据证实Capmatinib联合一代、三代TKI药物治疗EGFR突变联合MET突变/扩增NSCLC患者有效。下面是一篇II期的试验报道，介绍EGFR突变联合MET突变/扩增的NSCLC患者经EGFR-TKI药物治疗失败后，接受Capmatinib联合吉非替尼治疗的疗效和安全性。
按照MET基因扩增数和MET蛋白过表达数将患者分为GCN<4、4≤GCN<6、6≤GCN、IHC0、IHC1、IHC2、IHC3组。患者接受吉非替尼250 mg一天一次联合capmatinib 400 mg一天两次。总体疾病控制率为73%，总体有效率（ORR）为29%，中位缓解时间为5.6个月。其中MET基因扩增≥6组的有效率最高，为47%，中位PFS为5.49个月，在指导capmatinib联合吉非替尼治疗选择上给了我们指示。
IHC0、IHC1+、 IHC2+ 、IHC3+表示的是MET过表达蛋白的免疫染色情况，+越多，代表MET蛋白表达越高。IHC0、IHC1+、IHC2+、IHC3+组的ORR情况分别为25%、0、19%、32%。
最常见的不良反应（≥20%）有：恶心(28%), 外周水肿 (22%), 食欲下降 (21%), 和皮疹(20%)。29%的患者出现3/4级的不良反应，主要包括淀粉酶和脂肪酶水平的提高。
Savolitinib联合奥希替尼
Savolitinib是和黄医药与阿斯利康合作开发的首创c-MET抑制剂。2017年WCLC大会上，来自韩国的 Ahn 教授汇报了奥希替尼联合 Savolitinib 治疗 EGFR 突变合并 MET 扩增晚期 NSCLC 患者的 TATTON Ib 期扩展队列研究的最新数据，该研究方案如下：
初步分析结果表明，奥希替尼/Savolitinib 联合方案安全性、患者耐受性良好，常见的 3 级及以上 AE 主要为恶心、呕吐、疲乏、皮疹、肝酶升高等。
同时，该联合方案展现了令人欣喜的初步疗效：在 64 例疗效可评估的患者中，客观缓解率（ORR）为 47%。并且，对于存在 MET 扩增的患者而言，无论是否合并 T790M 突变以及既往是否接受过针对 T790M 的三代 EGFR-TKI 治疗，奥希替尼与 Savolitinib 的联合方案均显示出一致的抗肿瘤活性。这意味着，在一线 EGFR-TKI 治疗后耐药的患者中，或可更早期应用奥希替尼+Savolitinib 的联合治疗方案。
二
一线阿法替尼治疗后使用奥希替尼，延长治疗时间
2018年10月19日，勃林格殷格翰公布了一项真实世界回顾性研究，旨在研究在一线阿法替尼治疗后使用奥希替尼，对于EGFR + T790M+的非小细胞肺癌患者的疗效。
研究结果表明，在一线阿法替尼治疗后再使用奥希替尼的中位治疗时间为27.6个月。2年与2.5年生存率（OS）分别为78.9%和68.8%。
虽然奥希替尼是一线治疗的一种有效手段，但它缺乏后续TKI治疗选择。因此，许多患者在奥希替尼治疗失败后只能接受化疗。该试验结果表明，在阿法替尼治疗失效后使用奥希替尼的治疗顺序有望为大量患者带来持续的临床获益，延长无化疗治疗期。
三
K药联合不同的化疗方案，疗效均提高
免疫联合治疗是当下的研究热门，其中免疫联合化疗的研究探索最为火热。免疫检查点抑制剂联合不同的化疗方案是否会影响治疗的疗效或安全性呢？
在即将召开的ESMO大会上，将会公布KEYNOTE-189研究中，K药联合培美曲塞铂类（顺铂 vs 卡铂）治疗的疗效；此外，在WCLC会议上已经报道了KEYNOTE-407研究中，K药联合紫杉铂类（紫杉醇 vs 白蛋白紫杉醇）治疗的疗效，下面小编给大家依次介绍。
KEYNOTE-189研究：无论顺铂还是卡铂，K药联合化疗组疗效均显著提高
在接受K药联合培美曲塞铂类（包括卡铂和顺铂）的患者中，均观察到对比安慰剂组，有显著更优的OS、PFS和ORR。在接受卡铂治疗的患者中，K药联合培美曲塞卡铂（n=297）对比单纯化疗（n=148），mOS分别为尚未达到和11.3个月，HR 0.52（0.39-0.71）；mPFS分别为8.6个月和4.9个月，HR 0.55（0.44-0.70）。
在接受顺铂治疗的患者中，K药联合培美曲塞顺铂（n=113）对比单纯化疗（n=58），mOS分别为尚未达到和10.8个月，HR 0.41（0.24-0.69）；mPFS分别为9.2个月和4.8个月，HR 0.44（0.30-0.65）。
KEYNOTE-407研究：无论紫杉醇或白蛋白紫杉醇，K药联合化疗组疗效均显著提高
在OS方面，K药联合紫杉醇卡铂对比单纯化疗的mOS分别为14.0个月 vs 10.3个月，HR 0.67（0.48-0.93）；K药联合白蛋白紫杉醇卡铂对比单纯化疗的mOS分别为NR vs 12.6个月，HR 0.59（0.36-0.98）。
在PFS方面，K药联合紫杉醇卡铂对比单纯化疗的mPFS分别为6.4个月 vs 4.4个月，HR 0.52（0.40-0.68）；K药联合白蛋白紫杉醇卡铂对比单纯化疗的mPFS分别为6.5个月 vs 5.9个月，HR 0.65（0.45-0.94）。
在ORR方案，K药联合紫杉醇卡铂对比单纯化疗的ORR分别为57.4% vs 37.7%；K药联合白蛋白紫杉醇卡铂对比单纯化疗的ORR分别为58.7% vs 39.5%。
结果显示，无论紫杉醇或白蛋白紫杉醇，K药联合化疗组的疗效均显著提高。
四
EGFR-TKI的新辅助和辅助治疗
EGFR-TKI的新辅助
关于靶向药物是否能够在早期病人身上用这个问题，在已经公布的一些数据中显示，靶向药物在早期包括局部晚期的病人身上的作用还不够明确，一些前瞻性研究中的回顾性分析也指出，早期患者不加选择地使用靶向药物是不正确的。
为此，在2018年ESMO大会上，钟文昭教授报道了一项探究厄洛替尼对比吉西他滨+顺铂对EGFR突变的非小细胞肺癌的新辅助治疗疗效的试验。
试验结果显示，厄洛替尼组的ORR为54.1%，化疗组的ORR为34.3%；厄洛替尼组的中位PFS为21.5个月，化疗组的中位PFS为11.9个月。试验结果给EGFR-TKI药物的新辅助治疗提供的新的理论依据，期待后续试验结果的报道。
EGFR-TKI的辅助治疗
全球对于 EGFR-TKI 能否用于辅助治疗的探索已久，但此前均以失败告终。为此，吴一龙牵头开展一项吉非替尼对比长春瑞滨/顺铂（VP）辅助治疗 II-IIIA（N1-N2）期伴 EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）的随机Ⅲ期研究，并在2017年ASCO大会上报道了研究成果。
吉非替尼组患者中位无病生存期（DFS） 较 VP 组显著延长达 10.7 个月（28.7 个月 vs 18.0 个月，HR = 0.60；P = 0.005），3 年 DFS 率也显著优于 VP 组（34% vs 27%；P = 0.013）。研究结果提示，吉非替尼可作为 EGFR 突变阳性 II-IIIA 期（N1/N2）NSCLC 患者术后辅助治疗的一个重要选择。
Reference:
1.Cheng Y, Zhou J, Lu S, et al. Phase II study of tepotinib + gefitinib (TEP+GEF) in MET-positive (MET+)/epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutant (MT) non-small cell lung cancer (NSCLC). Presented at: 2018 ESMO Congress; October 19-23, 2018; Munich, Germany. Abstract 1377O.
2.MJ Hochmair et al. Sequential treatment with afatinib and osimertinib in patients with EGFR mutation-positive NSCLC: an observational study. Future Oncol. (2018) doi:10.2217/fon-2018-0711. https://www.futuremedicine.com/doi/10.2217/fon-2018-0711
3.Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113-125.
4.KEYNOTE-189 study of pembrolizumab (pembro) plus pemetrexed (pem) and platinum vs placebo plus pem and platinum for untreated, metastatic, nonsquamous NSCLC: does choice of platinum affect outcomes? 2018 ESMO，1464P.
5.Choice of taxane and outcomes in the KEYNOTE-407 study of pembrolizumab plus chemotherapy for metastatic squamous NSCLC. 2018 WCLC，MA10.08.
6. Abstract LBA48_PR ‘”CTONG 1103: Erlotinib versus Gemcitabine plus Cisplatin as Neo-adjuvant Treatment for Stage IIIA –N2 EGFR-mutation Non-small-cell lung cancer (EMERGING): a Randomised Study” will be presented by Wen-Zhao Zhong during the Proffered Paper Session on Sunday, 21 October, 09:15 to 10:45 (CEST) in Hall A1 - Room 17. Annals of Oncology, Volume 29 Supplement 8 October 2018