胆道肿瘤靶向治疗又一黑马：PARP抑制剂闪亮登场
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胆道癌(BTCs)是一种发生于胆道不同解剖部位的相对罕见的恶性肿瘤，包括肝内胆管癌(iCCA)、肝外胆管癌(eCCA)、胆囊癌(GBC)和壶腹癌(AVC)。近年来，随着FGFR抑制剂Pemigatinib的获批，胆道肿瘤的靶向治疗也成为了研究人员关注的热点，除了大热的FGFR靶点外，还有一些新兴靶点逐渐占领胆道肿瘤！那今天，我们就带大家详细了解一下PARP抑制剂，看它如何在胆道肿瘤靶向治疗领域杀出一条“血路”。
胆道肿瘤BRCA1/2基因突变率如何？
目前，新疗法的出现正在改变以前针对BTC的治疗方法，尤其是针对iCCA，其中针对异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)融合的治疗方法正在进入临床实践。全面的BTC测序研究表明，近40%的患者存在潜在的靶向性基因改变，强调了该疾病的基因组复杂性，有几篇报道集中在细胞周期失调、DNA损伤修复(DDR)缺陷和基因组不稳定性。
BTC中DDR缺陷的患病率在28.9%~63.5%之间。BRCA1/2是研究最充分的DDR基因，在BTC患者中，BRCA1/2突变率在1%~7%之间波动，其中BRCA2在GBC中更为常见。需要更多的努力来更好地识别可能从筛查、进一步探索可以从基因检测中受益的高危人群，并最终确认DDR基因改变的潜在预测和预后价值。
PARP抑制剂靶向治疗胆道肿瘤最长OS达5年多
这是一项多中心回顾性分析，共入组18例胆管癌患者，其中5名为生殖系BRCA突变，其余为体细胞突变。13例患者接受以铂为基础的治疗，4例接受PARP抑制剂治疗。
研究结果显示，I/II期患者的中位OS为40.27个月，III/IV期患者的中位OS为25个月。ICC和ECC的中位OS分别为24.67和47.65个月。PARPi治疗产生了良好的反应，一位患者的OS为64.76个月（5年多），PFS为42.6个月。
经典案例：奥拉帕利单药治疗BRCA1/2突变胆道肿瘤疗效可期
1、奥拉帕利单药治疗BRCA-2突变肝内胆管癌，达到部分缓解PR
患者女，64岁，于2015年12月28日接受肝活检，病理为中分化管状腺癌，确诊为肝内胆管癌。2015年12月30日首次接受TACE治疗，同时接受放疗。2016年5月25日，上腹部磁共振显示左肝叶残留病灶，右肝叶多发弥散性转移病灶，腹部多发转移淋巴结。于2017年3月23日至2017年4月26日接受螺旋断层治疗(DT50GY/25F)左锁骨上、纵隔、腹膜后转移淋巴结和肝转移病灶。
2017年6月16日，患者的肝脏活检标本PD-L1和pMMR检测呈阴性，基因检测显示BRCA2突变。患者于2017年6月26日开始服用奥拉帕利(400mg，每日2次)。治疗过程中出现2级疲劳、1级恶心呕吐、4级白细胞减少、4级中性粒细胞减少、3级贫血、3级血小板减少。2018年1月23日，白细胞降至0.9*10^9 /L，中性粒细胞降至0.5*10^9 /L，血红蛋白降至71 g/L，血小板降至47*10^9 /L。停用奥拉帕尼7天，采取粒细胞集落刺激因子、促血小板生成素、输血等积极措施后病情缓解。随后恢复奥拉帕利并减少剂量(200mg，每日2次)。胸腹CT示肝脏多发低密度病变与既往相同，左侧锁骨上窝、左侧肺门、肝胃间隙、主动脉旁淋巴结与既往相同；2018年3月29日，原子宫直肠窝结节消失。治疗评价为部分反应(PR)。在治疗期间，病人的上腹部疼痛得到缓解。ECOG评分从2分改善到1分。目前，该患者仍在接受治疗。
2、奥拉帕利治疗BRCA-1突变胆囊癌，肝内外病灶均减小
一位74岁男性，既往有原发性高血压、心房颤动、冠状动脉疾病和胆结石病史，接受过机器人辅助前列腺癌手术。2015年5月26日确诊为GBC。根据基因改变检测报告（BRCA-1突变）和临床试验研究，患者于2015年7月21日开始服用奥拉帕利400mg，每日2次。病人能忍受这个剂量，随后疼痛明显减轻。2015年8月23日，腹部CT显示肝内、肝外病灶均缩小，部分肝外病灶可见。病人对奥拉帕尼反应良好，直到出现梗阻性黄疸。2015年10月9日腹部CT示肝内病变缩小；然而，肝外病变变大并有进展，随后，经皮肝穿刺胆管引流术降低血清胆红素水平并停用奥拉帕尼治疗。
多项临床已开展，单药/联合探索靶向治疗更多可能
晚期/转移性BTC患者预后差，治疗选择少，因此，在这种情况下迫切需要新的治疗策略。PARPi已经在一些实体肿瘤中表现出有意义的活性，需要进一步努力确定这些新制剂在BTC中的作用，同时确定哪些患者最有可能从PARPi单药治疗或联合治疗中获益。目前，为了提供新的有效的联合用药，一些评估PARPi与其他药物的联合用药的临床试验正在进行中，包括细胞毒性化疗、免疫检查点抑制剂(ICIs)和酪氨酸激酶抑制剂，我们也期待能有更多的好消息传来！
参考文献：
1、PARP Inhibitors in Biliary Tract Cancer: A New Kid on the Block?
2、Treatment with olaparib monotherapy for BRCA2-mutated refractory intrahepatic cholangiocarcinoma: a case report