肝癌十大免疫联合方案与君共享！“A+T”引领免疫联合抗血管新热潮！
基于III期IMbrave150研究结果，美国FDA于2020年5月29日批准了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗既往未接受全身治疗的不可切除或转移性HCC患者。这是自2007年以来，作为肝癌一线治疗的一种新疗法的OS首次超过索拉非尼。基于这项具有里程碑意义的研究结果，目前已有十大免疫抑制剂联合抗血管生成的临床试验在肝癌领域开展，并已有初步的临床数据，且疗效可观！此外，还有六大免疫联合抗血管在研的临床试验也显示出这一组合在肿瘤领域的广阔前景。接下来就跟小编一起来看一下吧！
IMbrave150的成功，为肝癌免疫治疗打开了一扇“天窗”
IMbrave150试验共纳入了501例既往未接受过系统性治疗的HCC患者，所有患者随机分组，分别接受贝伐单抗（A）+阿替利珠单抗（T）或索拉非尼单药治疗。研究主要终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），次要终点为客观反应率（ORR）和反应持续时间（DOR）。
研究结果表明，两组患者（A+T vs 索拉非尼）的中位OS为NE vs 13.2m，6个月OS率为84.8% vs 72.2%，一年OS率为67.2% vs 57.6%；中位PFS为6.8 m vs 4.3 m；6个月PFS率为54.5% vs 37.2%。ORR为27.3% vs 11.9%（ RECIST 1.1），“A+T”组共有18例（5.5%）患者达到完全缓解（CR）；DCR为73.6% vs 55.3%；DOR≥6个月的患者比例为87.6% vs 59.1%。
值得注意的是，这项研究也公布了中国亚组的数据。在患者整体有着更高的乙肝感染率、大血管侵犯/肝外转移、甲胎蛋白≥400ng/ml等多种预后不良因素的状态下，中国亚组患者OS为NE vs 11.4m（HR=0.44），降低了56%的死亡风险，患者6个月生存率达到87%，疗效比试验整体人群更出色！
Ⅲ期IMbrave研究的进行是基于GO30140研究的初期有效结果。这是一项基于国际多中心、开放标签的Ⅰb期临床试验，研究采用篮式设计，其中A组为单臂研究，观察阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（A+T）联合治疗在不可切除肝癌、晚期肝癌患者一线治疗中的安全性和有效性。研究表明，A组患者的ORR为36%，mPFS为7.3个月，mOS为17.1个月；F组为对照研究，患者分别接受“A+T”联合治疗或阿替利珠单抗单药治疗，研究结果显示“A+T”联合用药相比阿替利珠单抗单药治疗，明显改善患者的PFS，分别为5.6 vs 3.4个月，ORR分别为20% vs17%。相较于索拉非尼、仑伐替尼的上市数据，“A+T”方案无论是在ORR 还是OS方面，都取得了显著且有临床意义的改善！
IMbrave150研究在肝癌治疗领域中意义重大。自从索拉非尼被批准用于肝癌一线治疗后，近十几年来，经过多方努力，肝癌一线治疗领域只成功开发出来一款多靶点抑制剂——仑伐替尼，而且仑伐替尼的疗效只是不劣于索拉非尼而并不是优于索拉非尼。IMbrave150研究是首次采用联合治疗方案（A+T）与标准一线治疗药物索拉非尼进行头对头比较，结果显示，“A+T”的疗效是绝对优于索拉非尼的。就生存获益而言，在全球人群对照组中，索拉非尼中位OS为13.2个月，而“A+T”组未达到，HR为0.58，“A+T”治疗降低了42%的死亡风险。在PFS方面，“A+T”组则延长了2.5个月，达到了6.8个月（HR=0.59），降低了41%的肿瘤进展风险。亚洲人群肝癌患者更多有乙肝、肝硬化背景，预后相对更差。IMbrave150研究的中国亚组中，索拉非尼组中位OS为11.4个月，“A+T”组中位OS尚未达到，但HR更令人惊喜，达到了0.44，即降低了56%的死亡风险。此外，从安全角度来说，完全超乎意料，两药联合的方案实际跟单药的索拉非尼对比之后，它的安全性也令人非常满意，并没有出现一些更严重的副作用；而且最重要的是，两药联合方案，对病人的生活质量方面的评估结果表明，可明显改善患者的生活质量。也就是说，患者在用药过程中，不仅增加了生存期，同时也提高了生活质量，这是本研究非常有意义的一个突破点。
免疫+抗血管联合治疗渐入佳境，八项研究九种组合疗效惊艳！
基于IMbrave150研究的结果，多项免疫+抗血管生成的联合治疗的研究正在进行中，且已有初步研究结果，更有多项研究凭借优秀数据荣登ASCO舞台，未来可期！
1、德瓦鲁单抗+雷莫芦单抗
2019年ASCO上发表了一项Ⅰ期临床试验，研究了雷莫芦单抗联合德瓦鲁单抗治疗晚期实体瘤的疗效和安全性。其中纳入28例肝癌，大部分患者（93%）均接受一线治疗后进展。研究结果表明，肝癌患者的整体ORR为11%，中位PFS为4.4个月，中位OS为10.7个月。PD-L1高表达人群的疗效显著，ORR为18%，DCR为73%，中位PFS为5.6个月，中位OS为16.5个月。
2、信迪利单抗+IBI305一线治疗
2020年ASCO会议上公布了信迪利单抗+IBI305治疗晚期肝癌的Ib期研究结果，研究纳入了50例晚期肝癌患者，使用PD-1单抗信迪利单抗（200mg，3周一次）联合VEGF单克隆抗体IBI305进行治疗。其中，根据IBI305的使用剂量不同又分为低剂量组（7.5mg/kg，3周一次）和高剂量组（15mg/kg，3周一次）。低剂量和高剂量组中分别有72.4%和95.2%患者为初治。结果显示，低剂量组的ORR为24.1%，DCR为75.9%，中位PFS未达到。高剂量组的ORR为33.3%，DCR为83.3%，中位PFS未达到。两组的6个月PFS率为60.5%和75.8%。
3、帕博利珠单抗+仑伐替尼一线治疗
仑伐替尼联合帕博利珠单抗已获FDA批准的突破性疗法认定，该联合方案的Ⅰb 期研究（KEYNOTE-524）在2020ASCO会议上更新了最新数据，中位OS达22.0个月(95% CI ,20.4~NE)， 中位PFS达9.3个月(95% CI, 7.1~9.7)，ORR达46% (95% CI ,36~56.3) ，CR达11%。
4、纳武利尤单抗+仑伐替尼一线治疗
2020年ASCO-GI会议报告仑伐替尼联合纳武利尤单抗一线治疗不可切除的HCC患者的Ⅰb期研究（Study-117研究），研究者依据 mRECIST 标准评估，总的ORR为76.7%，DCR为96.7%，临床获益率（CR+PR+SD 持续时间超过23周，CBR）为83.3%。
5、Avelumab+阿昔替尼一线治疗
2019 ASCO报道了一项评估Avelumab+阿昔替尼治疗原发性肝癌的安全性和有效性的Ib期研究结果。研究共入组22名患者，采用RECIST和mRECIST标准，分别在15例（68.2％）和16例（72.7％）患者中观察到肿瘤缩小。按RECIST和mRECIST评估的的客观缓解率（ORR）分别为13.6%和31.8%。mPFS为5.5个月，OS数据在数据截止时还不成熟。
6、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼
这是一项开放标签、剂量递增(Ia期)和扩大(Ib期)研究，共入组43名肝癌、胃癌或GEJ患者。39例可评估患者的客观有效率为30.8%(95%CI:17.0% 47.6%)。16例可评估的HCC患者中，有8例达到了部分缓解(50.0%，95% CI: 24.7% 75.4%)。最常见的不良反应是高血压(15.2%)和天冬氨酸转氨酶升高(15.2%)。
7、AK105+安罗替尼一线治疗
2020 ASCO会议上，以壁报形式公布了penpulimab（AK105) 联合抗肿瘤血管生成药物安罗替尼一线治疗晚期肝细胞癌的临床疗效和安全性数据。该研究为Ib/II期研究，入组31例患者，所有患者接受penpulimab（200mg Q3W）联合盐酸安罗替尼（8mg, qd，连续2周停1周)。研究结果表明，所有患者的ORR为24%，DCR为84%。mTTP为8.8个月（3.0-NE）；6个月TTP率为59.8%；mOS为NE，6个月OS率为91.6%。
8、纳武单抗+伊匹单抗+卡博替尼/纳武单抗+卡博替尼
在2020 ASCO-GI会议上首次公布了纳武利尤单抗+卡博替尼±伊匹木单抗用于晚期肝细胞癌（aHCC）的疗效和安全性。该部分研究纳入71例初治或经索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者，按照1:1比例随机分到二联治疗组（n=36例）：纳武利尤单抗+卡博替尼组和三联治疗组（n=35例）：纳武利尤单抗+伊匹木单抗+卡博替尼。研究结果表明，两组患者（二联 vs 三联）的ORR为17％ vs 26％；DCR为81％ vs 83%；中位PFS为5.5 vs 6.8 个月，两组的中位OS均未达到。
六大Ⅲ期临床研究正在招募，免疫+抗血管联合治疗未来可期
1、帕博利珠单抗+仑伐替尼 vs 仑伐替尼
LAEP-002是一项多中心、随机、双盲、主动对照的临床研究，评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗对比仑伐替尼一线治疗晚期肝癌(LEAP-002)的安全性和有效性。研究主要终点为总生存期和无进展生存期。
2、阿替利珠单抗+卡博替尼
COSMIC-312是一项随机、对照的3期研究，研究卡博替尼联合阿替利珠单抗对比索拉非尼在未接受系统性抗癌治疗的晚期肝癌患者中的应用。研究主要终点为总生存期和无进展生存期。
3、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼
SHR-1210-III-310是一项随机、开放、国际、多中心的3期临床研究，研究PD-1抗体SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼与索拉非尼作为一线治疗在未接受系统治疗的晚期肝癌患者中的应用。研究主要终点为总生存期和无进展生存期。
4、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗
IMbrave050是一项多中心、随机、开放标签的III期研究，研究阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比主动监测辅助治疗手术切除或消融后复发风险高的肝癌患者。主要研究终点为无复发生存率。
5、帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE
LEAP-012是一项多中心、随机、双盲、主动对照的临床研究，评估仑伐替尼与帕博利珠单抗联合经动脉化疗栓塞(TACE)对比TACE治疗不可治愈/非转移性肝癌的安全性和有效性。研究主要终点为总生存期和无进展生存期。
6、德瓦鲁单抗+贝伐单抗+TACE
EMERALD-1是一项III期，随机，双盲，安慰剂对照，多中心研究，评估经动脉化疗栓塞(TACE)联合德瓦鲁单抗单药或联合德瓦鲁单抗和贝伐珠单抗治疗局部进展性肝癌患者。研究主要终点为无进展生存期。
小 结
阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗可以明显提高疗效，有望成为晚期HCC患者新的标准一线治疗方法，这标志着肝癌系统治疗进入了以阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗为基准的新时代。这一治疗突破也证实了在HCC中同时靶向肿瘤血管生成和免疫抑制这两种主要癌症特征的理论优势。然而，联合抗血管生成多激酶抑制剂和免疫检查点阻断似乎增加了治疗相关不良事件的发生率，需要进行更多的临床和转化研究来确定抗血管生成治疗和免疫检查点阻断治疗HCC的最佳联合疗法。因此，在未来几年，联合治疗仍将是HCC临床研究的主要领域。
参考文献：
It takes two to tango: breakthrough advanced hepatocellular carcinoma treatment that combines anti-angiogenesis and immune checkpoint blockade