SARS-CoV-2的遗传变异是什么意思？

在严重急性呼吸综合症-冠状病毒-2（SARS-CoV-2）大流行过程中，临床，科学和公共卫生界不得不对新的病毒遗传变异做出反应。每个变异都引起了媒体的广泛关注，科学界也做出了一系列反应，并呼吁各国政府或“保持冷静”或立即采取对策。许多科学家最初对D614G变异的重要性持怀疑态度，但新的“英国变体”（B.1.1.7系）的出现却引起了广泛关注。要了解哪些变异是重要的以及为何重要，那就需要了解病毒的进化和基因组流行病学。

突变（Mutations），变异体（Variants）,和传播（Spread）

突变是病毒复制过程的天然副产物。RNA病毒的突变率通常比DNA病毒高。但是，冠状病毒产生的突变少于大多数RNA病毒，因为它们编码一种可纠正复制过程中所犯错误的酶。在大多数情况下，新出现的突变的命运要取决于自然选择。那些在病毒复制，传播或逃避免疫方面具有竞争优势的病毒会增加频率，而那些降低病毒适应性的病毒往往会从正在传播的病毒种群中剔除。但是，由于偶然事件，突变的频率也会增加和减少。例如，当有限数量的个体病毒在传播过程中建立新的种群时，就会发生“奠基者效应（founder effect）”。这些病毒祖先的基因组中存在的突变将主导种群，而不管其对病毒适应性的影响如何。自然选择和偶然事件之间的这种相互作用塑造了宿主，社区和国家之间病毒的进化。

尽管在描述SARS-CoV-2的流行病学时，术语“突变，变异体和毒株 （mutation, variant, and strain）”经常互换使用，但它们之间的区别很重要。

突变是指序列中的实际变化：D614G是刺突糖蛋白614位的天冬氨酸转化为甘氨酸。

序列不同的基因组通常称为变异体。这个术语不太精确，因为2个变异体可以相差1个变异体或很多。

严格来说，当变异体具有明显不同的表型（例如，抗原性，可传递性或毒力方面的差异）时，就是一种毒株 。

对新的SARS-CoV-2变异体的评估应包括对以下问题的评估：变异体是否通过自然选择或偶然事件达到了显着地位？如果证据表明自然选择，则选择哪个突变？这些突变的适应性益处是什么？这些突变对可传播性和传播，抗原性或毒力有什么影响？

刺突D614G（Spike D614G）

SARS-CoV-2刺突糖蛋白中的D614G突变于2020年3月上旬首次被检测到，并在下个月蔓延至全球并处于优势地位。该突变最初似乎独立出现并同时席卷多个地理区域。这种明显的趋同进化表明自然选择和D614G的适应性优势。但是，随后的测序工作于1月下旬在中国几个省份的病毒中发现了D614G突变。这增加了这种突变可能在全球范围内散布的可能性，这可能是偶然事件的发起者事件造成的，在这种事件中，携带614G的病毒恰好在多个地方引发了大多数早期病毒传播事件。

尽管体外数据显示了D614G突变对受体结合的影响，但这种合理的无效假设导致进化界的许多人怀疑D614G突变是否具有适应性。最近对英国25000多个序列进行的群体遗传和系统动力学分析发现，与614D病毒相比，携带614G的病毒确实传播得更快，并且播种了更大的系统发育簇（phylogenetic clusters ）。效果大小适中，并且变化的模型并不总是达到统计学意义。最近，在动物模型中的补充研究表明，614G病毒的传播效率更高。

刺突N453Y和Mink

关于SARS-CoV-2爆发的信息在202年春季和夏季初在荷兰和丹麦的貂场（mink farms）上开始出现。荷兰早期爆发的基因组和流行病学调查表明，人与水貂，水貂与水貂以及水貂与人之间的传播。2020年11月上旬，丹麦当局报告了214例与水貂养殖场有关的人类冠状病毒病-2019（COVID-19）。来自荷兰和丹麦暴发的许多SARS-CoV-2序列在刺突的受体结合域中都有一个Y453F突变，这可能介导了与貂ACE2（血管紧张素转换酶2）的结合亲和力增加。来自丹麦爆发的11个个体的变异称为簇5（cluster 5），其刺突中有3个其他突变（del69_70，I692V和M1229I）。对9个人类恢复期血清样品的初步调查表明，针对簇5病毒的中和活性有所降低，且在统计上有统计学差异（平均值为3.58倍）。尽管如此，SARS-CoV-2对水貂的明显适应性仍然令人担忧，因为病毒在动物库中的持续进化可能潜在导致新型SARS-CoV-2从水貂向人类和其他哺乳动物的反复外溢事件。因此，许多国家加大了监督力度，并在某些情况下对农场的貂皮进行了大规模剔除（即选择性屠宰）。

B.1.1.7和N501Y系

B.1.1.7系（也称为501Y.V1）是在英格兰东南部迅速扩散的系统发育簇（图8）。在9月初被发现之前，它已经积累了17个谱系定义突变，这表明可能在慢性感染宿主中有大量的先前进化。截至2020年12月28日，该变种约占英国SARS-CoV-2感染病例的28％，群体遗传模型表明，它的传播速度比其他血统快56％。与D614G不同，后者可能合理地已从早期机会事件中受益，当SARS-CoV-2病例广泛传播时，谱系B.1.1.7扩大了，并且似乎通过与现有的传播变异种群竞争而获得了统治地位。这强烈暗示自然选择了在人群水平上更易传播的病毒。尽管诸如口罩，社交距离和对大型聚会的限制之类的公共卫生干预措施应保持有效，但控制更易传播的变异体可能需要更严格地应用和广泛采用这些措施。

A，系统进化树，显示了血统B.1.1.7（20B / 501Y.V1，橙色分支和尖端）与其他循环血统的关系。该谱系的长分支长度反映了以下事实：它在被发现之前积累了大量突变。

B，循环血统的频率随时间变化。世袭的颜色与树中的颜色相同，世袭B.1.1.7（20B / 501Y.V1）以橙色显示。B.1.1.7谱系中的八个突变在刺突糖蛋白中，包括受体结合结构域中的N501Y，弗林蛋白酶切割位点中的缺失69_70和P681H。所有这些突变都可能合理地影响ACE2结合和病毒复制。预计501Y刺突变体对人ACE2的亲和力更高，并且另一个具有N501Y突变的变体在南非迅速传播。目前尚不清楚这些突变对抗原性的影响。

抗原性和疫苗的有效性

SARS-CoV-2变体的基因组监视主要集中在刺突糖蛋白的突变上，该突变介导与细胞的附着，是中和抗体的主要目标。刺突糖蛋白的突变是否能介导从宿主抗体中逃逸并可能潜在地损害疫苗效力引起了人们极大的兴趣，因为刺突是当前疫苗中的主要病毒抗原。在这一点上，由于没有足够数量的免疫个体来系统性地将病毒推向给定的方向，因此在宿主水平上对变异体的强选择可能不受宿主抗体的驱动。相反，如果一个变体在刺突处具有一个或多个突变，从而增加了可传递性，则它可能会很快胜过竞争并取代其他流通变体。由于当前的疫苗激发了对整个刺突蛋白的免疫反应，因此希望尽管在SARS-CoV-2变体的抗原位点发生了一些变化，仍然可以有效地进行保护。

区分因果对于评估有关刺突变体的抗体中和数据非常重要。无论选择突变的原因为何，可以合理预期刺突中的许多突变可能会影响恢复期血清的中和作用。因此，重要的是要同时考虑中和变化的幅度和评估的血清样品数量。另一个问题是病毒糖蛋白需要进行进化折衷。有时，增强一种病毒特性（例如与受体的结合）的突变会降低另一种特性（例如逃避宿主抗体）。的确，最近的证据表明D614G可能就是这种情况。目前可能对病毒“有益”的刺突突变也可能使其在未来的人群免疫水平上不那么适合。定义这些动力学及其对疫苗效力的潜在影响，将需要在很长的一段时间内大规模监测SARS-CoV-2的进化和宿主免疫力。

Article Information

Adam S. Lauring, MD, PhD¹; Emma B. Hodcroft, PhD²

Corresponding Author: Adam S. Lauring, MD, PhD, Division ofInfectious Diseases, Department of Internal Medicine and Department ofMicrobiology and Immunology, University of Michigan, 1150 W Medical Center Dr,MSRB1 5510B, Ann Arbor, MI 48109-5680 ([e-mail]).

Published Online: January 6, 2021. doi:10.1001/jama.2020.27124