抗真菌药物他伐硼罗（Tavaborole）的合成

2018年1月29日，药品评审中心 (CDE) 公布了《首批专利权到期、终止、无效且尚无仿制申请的药品清单》，包括巨大戟醇甲基丁烯酸酯，依鲁司他等在内的9个品种。

首批筛选出的产品均为在我国专利权到期、终止、无效且尚无仿制申请，国外已上市且具有明确临床价值的药品。笔者注意到，2017年10月CDE发布征求《首批专利权到期、终止、无效且尚无仿制申请的药品清单》意见的通知相比，最终确定的清单中少了1个品种，即用于治疗甲癣的他伐硼罗。甲癣虽不危及生命，却是常见的复发性慢性皮肤疾病，临床研究表明，局部涂抹5%的他伐硼罗溶液治疗灰趾（指）甲是安全有效的。

他伐硼罗（Tavaborole），商品名 KERYDIN，由Anacor 研发生产（现已被辉瑞收购），2014年7月FDA批准上市，属于羟硼类（oxaborole）抗真菌药，适用于红色毛藓菌或须藓毛藓菌感染的趾甲真菌病的局部治疗，目前该药品仍然仅在美国地区销售，国内尚无企业进行注册申报。

在知识产权方面，经检索发现，Anacor公司于2006年提交了关于Tavaborole的化合物及用途专利的PCT申请，国际专利号为WO2006089067，中国同族专利CN101505603，但该专利公布后申请企业并没有继续进行维护，视为撤回。

然而，Anacor公司在2007年提交的专利WO2007095638与上文的专利内容相似，中国同族专利CN101420854B，并且在中国已经获得授权，专利到期日为2027年2月16日，主要保护了他伐崩罗的化合物及用途。

合成路线一

专利 US5880188中提出了一种制备他伐硼罗的合成方法，通过Sandmeyer反应将4-氟-2-甲基苯胺转化为4-氟-2-甲基溴苯，再转化成格氏试剂或锂试剂，与硼酸酯反应形成4-氟-2-甲基苯硼酸，再用NBS进行溴代，得到苄基位溴代中间体，最后碱性条件下水解，酸化关环得到目标产物他伐硼罗。这个工艺中硼酸基团的引入使用了活泼金属试剂，其次溴代步骤的收率约为15%，总收率低于5%，不适用于工业化生产。

合成路线二

专利 US5880188中也报道了另一条合成路线，通过间氟苯甲醛与对甲苯磺酰肼反应得到席夫碱，再与三溴化硼反应得到关环产物，最后在碱性条件下水解得到目标产物他伐硼罗。这个工艺报道的总收率低于10%，产业化难度较大。

合成路线三

专利US7271264公开了一条新的合成路线,以2-溴-5-氟苄醇为原料, 用乙烯基乙醚进行羟基的保护，再使用强碱性的丁基锂处理，形成苯基锂试剂，与三甲基硼酸酯反应，引入硼酸基团，最后进行酸化得到目标产物。

此外，专利WO2017183043报道了相似的合成路线，同样以2-溴-5-氟苄醇为起始原料，首先使用乙酰基保护醇羟基，与专利US7271264不同的是，硼酸基团的引入，规避了丁基锂的使用，而采用了贵金属钯催化剂，与嚬吶醇硼酸酯反应，最后再水解得到目标产物，这个工艺的反应条件相对更温和一些。

合成路线四

专利US8115026报道的合成路线，是以2-溴-5-氟苯甲醛为起始原料，不需要进行醛基的保护，使用Pd催化剂，与嚬吶醇硼酸酯反应得到苯硼酸酯中间体，避免了高活性的丁基锂试剂的使用，再水解得到苯硼酸衍生物，随后再将醛基还原为醇，关环即得到目标产物。

合成路线五

专利CN 106467557 公开了一种新的合成方法，将 3-氟苄基醇在有机溶剂中与三氯化硼进行反应，所得反应液无需纯化 ，直接进行下一步环合反应。该方法反应条件温和，工业生产容易控制，避免使用贵金属催化剂，降低了生产成本。

综上所述，他伐硼罗的合成关键点在于如何引入硼酸基团。当前文献公开的途径主要包括三种策略：1）使用活泼金属试剂（如丁基锂，格氏试剂等）；2）使用贵金属钯催化剂；3）使用三氯化硼与醇对接形成硼酸酯。