肉瘤注射PD1单抗 需要先做基因检测吗?

手术 放疗 化疗是对待肿瘤疾病的传统三板斧,但只有少数比例,能够在早期一刀了之,更大比例的恶性肿瘤,是反复转移和复发,晚期肿瘤,尤其是有转移的晚期软组织肉瘤,你长我就切,免疫能力越切越弱,显然不是办法。

靶向药问世,成为软组织肉瘤的二线治疗方案,但无论怎样轮换,维持性质的治疗,总有耐药的那一天。

详见:抗癌不懂靶向药?不要紧,看过来!

免疫疗法,治病治根,开始着眼人体产生肿瘤的两大功能失灵之一:免疫系统不能识别和扑杀,那些在复制过程中出错且自杀凋亡功能失灵的异常细胞。

PD1一旦起效,效果持久,然而偏偏有效率如此偏低,价格又如此昂贵,寻找一种指标,提前预测PD1对患者能否起效,自然就是一个医学课题:

肿瘤表面的PD-L1蛋白表达率,这个指标,就应运而生了。肿瘤为躲避免疫T细胞的识别和扑杀,细胞表面,进化出了PD-L1这种伪装蛋白,一旦与免疫T细胞表面的PD1蛋白触碰,立即接通,形成“莫杀我,我是正常细胞”的信号通路。

是不是PD-L1蛋白表达是阳性,PD1就一定有效呢?
答案是否。

肿瘤的PD-L1蛋白表达是阳性,仍要细分 弱阳性 强阳性。弱阳性的,PD1单抗或PD-L1单抗 效果仍不佳。需要 大于50%以上的强阳性表达 单抗的有效率才可能高。

是可能高,不是一定高。因为PD-L1阳性阴性这个指标,是早期的指标。在这后面,医学界又发现,肿瘤的PD-L1表达 这个指标,预测PD1单抗的有效可能性,并不是很准的指标。

所以,后面,又出现了新指标:叫MSI或MMR,比PD-L1指标又进了一步,尤其是在肠癌中,晚期肠癌中,PD-L1蛋白表达率即使强阳性,如果MSI指标不佳,比如MSI=MSS,单抗仍无作用,不起效。

MSI和MMR,是一回事,不同的检测手段而已,MSI是基因检测,MMR是蛋白表达检测。结果会有九成以上相符性,不必重复检测。免疫组化 检测蛋白,是利用抗原抗体的中和原理,非常简单 快速和便宜。而基因检测,对设备要求很高,难度大 费时长,费用高。

是不是MSI高,即MSI-H,PD1就一定有效呢?

答案仍是否。

再后来,在研发PD1增敏剂,刺激PD1起效的肿瘤分子研究过程中,又发现了TMB指标,叫基因突变总负荷,比PD-L1和MSI更准确。PD-L1阴性,TMB高,比如大于10,PD1单抗有效率仍然很高。

是不是上面三个指标,PD-L1、MSI/MMR和TMB全部不佳,PD1就一定没效呢?
答案仍是否。

肿瘤患者只要有幸运基因突变,如POLE突变、POLD突变等,三个指标即使差,PD1效果也不错。

反之,即使上面三个指标,结果很好,但患者肿瘤有倒霉基因突变,PD1单抗也不会效果好,而且,会有越打越严重的情况:

我列的上表中:

第一行,就是幸运基因突变,有这基因,就可不管那三大指标,有效率也非常高。

相反,如果有倒霉基因突变,三大指标多么好看,有效率也不高。

所以,有中国的某药厂国产PD1单抗,正在招募,有幸运基因POLE突变的肿瘤,入组试用他们的PD1,真是独僻捷径啊!

做了这么多的铺垫,才进入正题:华哥,问个比较靠谱的问题。像我们这种入组进不去或者想自费打pd1的,可以提前做哪些检查评估效果呢?基因检测(大概率检测不出突变)与盲试哪个更可取?

因为上面讲的,三大指标仍不能完全预测PD1有效性,还有那么多幸运基因突变和倒霉基因突变,所以,对于肉瘤(而非大癌种 如肺癌)的PD1有效预测,已不再强求去做全基因检测。

那费用高,指导意义差,实战中,一般按肉瘤的病理来推测。也即,五六十类型的肉瘤,在反复用药 催促基因不断突变之前,你是什么类型的肉瘤,病理确定了,就能大致知道你的有效基因突变情况。

所以,一般来说,以目前的PD1单抗增敏研发水平,对肉瘤,只有其中的八种类型,才有希望PD1起效。其余三四十种中的绝大多数患者,PD1有效的概率渺茫,他们要用PD1单抗,做基因检测的意义很强。

对PD1相对敏感程度排前的肉瘤类型主要是:

1、多形性未分化肉瘤,单药有效率在30%左右(肝转移前的早期用)。

2、脂肪肉瘤中的一种亚型,单药有效率在25-30%左右。

3、腺泡状软组织肉瘤 25%左右(肝转移前使用)。

4、平滑肌肉瘤
5、上皮样肉瘤
6、滑膜肉瘤
7、纤维肉瘤

北京肿瘤医院骨与软组织肉瘤科 招募时,对肉瘤类型的圈定,是有讲究的,北肿这次 安罗替尼联合PD-L1,临床试验入组,直接圈定七种。

详见:抗血管靶向药安罗替尼能协同增敏PD1效果吗? 肉瘤免费入组机会又将到来

又因为脂肪肉瘤,亚型众多,只有其中一种亚型,对PD1响应率不错,加上脂肪肉瘤已有针对性药物:艾瑞布林,所以,把上面七种中的脂肪肉瘤拿下,换成透明细胞肉瘤。这样,八种排名靠前的肉瘤类型,选走了七种。

选定这七种类型,基本上,把五六十种类型的肉瘤中,那些对PD1响应率还可以的,全部选出来了。就是把五六十种类型肉瘤中,有可能起效的,招过去了

那些小概率的肉瘤类型,需要幸运基因突变,或者三大指标非常好,才有可能单抗PD1起效。他们不但有基因检测的需求,也有联用增敏剂的必要。

这位病友的免疫组化 蛋白检测结果

PD-L1表达,是阴性结果。MMR四个蛋白表达全阳性。

MMR 全阳,就说明了 MSI =MSS。即,她是微卫星稳定。MSI基因检测,就可省掉了,再做,就重复了。

基因检测MSI,一千多,医院病理科做不了,单独做,基因公司还不大愿意。免疫组化,测MMR四项蛋白,几百元,速度还特别快,一两天有结果。大医院的病理科就行。

所以,肉瘤做三大指标,并无多大意义,按病理,如果是腺泡肉瘤等八种,可以直接盲试。

最多花小钱做免疫组化 PD-L1,MMR和TIL,以防万一不起效时 分析要用哪个方向的增敏剂。

这八种类型的肉瘤,花大钱去做豪华版的基因检测,意义不大。增敏剂的时代,国产PD1的时代,基因检测那费用,已可盲试打几针国产PD1了。

但是,五六十种类型的肉瘤,八种之外,还有众多的对PD1不甚敏感,有效希望渺茫的那些类型,比如血管肉瘤等,他们做基因检测却有一定的意义。

理由有三:

第一,他们是对化疗敏感的类型,基因检测 能帮助找出 最可能起效的化疗配方。能提示化疗毒性最大的药物。

第二,他们盲试PD1,哪怕加上常见的增敏剂,按目前的增敏剂水平,能起效的概率仍很低。

第三,还有一些类型的肉瘤,有非常奇特的基因突变,不适合PD1,盲试会起坏作用,包括越打越严重的EGFR扩增突变等

我们腺泡肉瘤群里,二十年,三十几年的病友,一抓一大把,四年来,也仅过世八名。一些别的类型肉瘤群,很多很难度年头,个别群,一两年下来,全没了,只剩群主还活着的群,茫然四顾,遍地无声。惨!

我们不幸得了恶性肉瘤,我们有幸得的是腺泡肉瘤!

讲完后,正面回复上面这位上皮样肉瘤病友的提问:

上皮肉瘤,转移率不象腺泡肉瘤这么高,主要关注复发,术后伤口恢复如何,是上皮样肉瘤的重点。腺泡肉瘤怕头颅和大椎转移,上皮样肉瘤 怕伤口不合 和积液。

对于上皮样肉瘤:

1、单用PD1或PD-L1,不可取,有效的可能性太低,必须联用增敏剂

2、联用之前,不必做基因检测(指三大指标 外加 幸运 和倒霉基因突变),因为性价比太差:二万多的基因检测费用,已经够买数支PD1,尤其是国产单抗的上市。检测费 不如 PD1单抗的盲试费用 更少。

因为已经大体知道,上皮样肉瘤的患者,有幸运基因突变和倒霉基因突变的概率 极低。

3、又因为 三大指标中,免疫组化分析的方便 便宜 快速 所以 联用前,可不用基因检测,但建议做免疫组化化验。即检测PD-L1表达率 MMR四种蛋白 和肿瘤免疫浸润指标TIL。

这个检测,就是免疫组化 化验,不是基因检测。

免疫组化检测蛋白,基因检测是检测基因突变,两者有联系又不同:基因,指导蛋白质的合成,指令氨基酸排列顺序,顺序不同,蛋白质就不同,基因出错,蛋白就出错,蛋白出错,基因并不一定出错,因为转录过程中,有修饰性表达。

基因与蛋白,相当于模具与蛋糕,模具错误,蛋糕一定错,蛋糕失败了,模具不一定有问题,可能是制造过程的问题。模具就是基因,基因突变就是模具出错。

上皮样肉瘤的出路,不在于靶向药,就算是最平和的安罗替尼,也会让你的伤口崩裂渗流。

也不在化疗,肿瘤细胞分裂复制指数,不高不低,时快时慢,化疗不但配方的寻找很困难,而且时段的选择上,也较不容易。目前统计上看,奥拉单抗联合脂质体多柔比星,有效率高一些,但仍只是控制病情,缩瘤效果也一般。

免疫针联合增敏剂,是出路和方向。增敏剂,最简单的,是放疗或氩氦刀,如果用抗血管靶向药来增敏,安罗替尼 和 阿帕替尼 联合,目前是免费的,正在招募。

如果自费,则建议K药联合乐伐替尼 或 阿昔替尼,如果有骨转移的,则建议卡博替尼。

增敏剂的研发,日夜不停,偶有突破,未来的方向,是免疫疗法叠加。

如Neoantigen新抗原 增敏PD1,成本虽高,但动不动把晚期走投无路的癌症 直接治愈了,刚引来中国,正要临床试验

如改良后的白介素IL-2,如CD47双单抗增敏,如CAR-T自体的免疫细胞回输,增敏PD1。

这些都具有治愈的潜力,而不仅仅只是维持。

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