为了促进骨愈合，最不能忽略的是营养！
骨折是高昂的、会导致患者衰弱的创伤性事件。在美国，每年有超过600万例的骨折事件发生，随着全球人口老龄化和预期寿命的延长，脆性骨折的发生率无疑会增加。据估计，大约5-10%的患者会经历愈合困难，导致延迟愈合或不愈合。这些情况通常需要大量的手术干预，并与生活质量的严重下降有关。与延迟愈合和错位的高发生率相关的费用会给个人带来相当大的经济、身体和精神负担，因此需要明确可负担、有效和安全的战略来治疗骨折。
到目前为止，学者们已经研究了许多提高骨折愈合质量和速度的策略。其中，有一些既定的临床方法可以用来加强骨折修复，包括外源性低强度脉冲超声、骨生物制剂和骨移植手术。尽管这些策略大多表现出相对较好的结果，但它们的临床结果也有一些明显的局限性，包括成本、侵袭性和潜在有害的副作用，这就强调了需要找到非手术手段来改善骨折愈合。优化营养策略以促进愈合是一个有吸引力的方法，这不仅是因为针对营养因素的方法安全以及可负担，而且还因为营养在骨骼生长和平衡中的作用已得到证实。本综述旨在强调该领域的现状，以及有关营养状况和营养补充剂对骨折愈合的影响的知识差距。
骨折是人一生中最常见的创伤之一，女性一生中发生骨质疏松性骨折的风险估计为40-50%，男性为13-22%。非手术治疗骨折有几个优点，包括为患者节省大量费用，以及减少例如手术部位感染和再次手术在内的并发症。准确的解剖复位和刚性固定是原发性骨愈合的要求；因此，在没有手术干预的情况下，这种修复机制并不常发生。在继发性骨折愈合过程中，再生过程是由一系列协调的生理事件驱动的，这些事件可以归纳为最初的反应期，然后是修复期，最后是重塑期，所有这些都将在下面描述（图1）。
反应期在创伤后立即发生，由局部血管和周围软组织破坏所驱动。这种局部组织损伤促进了血肿的形成，血肿最终凝固，成为形成骨痂的模板。同时，这也启动了急性炎症反应，将免疫细胞招募到骨折部位。这些细胞侵入血肿，促进碎片的清除，并分泌细胞因子和趋化因子，招募来自骨膜、骨髓和全身循环的免疫抑制性间充质祖细胞，以解决炎症并启动修复期。
迁移到损伤部位的多能间充质祖细胞开始进行软骨分化，产生无血管的软骨骨痂。随着软骨细胞的肥大，引发了内皮细胞的侵袭，促进了软骨基质的血管化和矿化。在整个过程中，位于骨折部位外围的间充质祖细胞分化为成骨细胞，并通过膜内骨化作用在现有皮质上沉积骨质。这发生在骨折愈合的重塑期，依赖于破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨沉积。成功的重塑体现在皮质恢复到骨折前的结构，这发生在最初受伤后的几个月到几年。尽管骨骼具有显著的自然愈合能力，但许多患者的特定因素，包括营养，都会影响骨折愈合的进展。
创伤，包括骨折，会抑制食欲和食物消耗，反过来推动体重下降。创伤诱发高代谢状态，部分是由损伤的炎症反应驱动的。这会驱动分解代谢压力，其特点是氮损失和胰岛素抵抗。
创伤的代谢反应可分为三个阶段：（i）代谢率下降期；（ii）分解代谢明显增加；（iii）修复受损组织的合成代谢期（图2）。尽管人们对烧伤、头部和其他非骨骼创伤的营养管理给予了很大关注，但对骨折后的营养需求变化却知之甚少。1930年发表的一项初步研究描述了长骨骨折患者出现负氮平衡、组织消耗和体重下降的情况，这在大鼠模型中得到进一步证实，该模型显示股骨骨折有明显的高代谢反应。
图2：对创伤的新陈代谢反应。受伤后立即有一个以能量消耗减少为特征的初始消退期。然后身体进入高代谢流动期，与分解代谢和增加能量消耗有关，血清维生素D（Vit D）、锌（Zn）、铜（Cu）、钴（Co）和铁（Fe）减少。最后一个阶段是合成代谢期，其中能量消耗恢复到受伤前水平。在高代谢流动期和合成代谢期提供的营养干预对最佳治疗效果具有最大潜力。
除了一般代谢率和能量消耗的增加，骨折引起微量营养素代谢的变化，似乎是由促进骨痂形成和矿化的需求增加所驱动。这种对骨折的反应导致血清铜、钴、铁、维生素D和锌减少，后两者在骨折组织中积累。钙的代谢也受到干扰，通过甲状旁腺激素和骨折的全身炎症反应的协同作用，钙从完整的骨骼中被调动出来。这种破骨细胞介导的钙动员的增加可导致完整骨骼的骨量减少2-15%。
这些对骨折的代谢反应具有极大的临床意义，因为骨科创伤患者的临床或更常见的亚临床营养不良的发生率很高。在创伤的高代谢反应背景下出现的营养不良会阻碍伤口愈合。尽管营养支持不太可能逆转骨折后发生的所有的代谢变化，但它确实具有巨大的临床价值，因为它可以改善患者的结果，如住院时间和改善免疫功能，并可能促进自然愈合。
营养障碍，如营养不良，已被明确为骨愈合受损的重要风险因素。营养不良，尤其是营养不足，经常出现在老年骨折患者中，已知会导致延迟愈合。老年骨折患者预先存在的临床或亚临床营养不良可能来自各种因素，包括食欲下降、饮食质量下降和其他合并疾病，这些因素可能因受伤和手术的生理反应而加剧，从而改变营养物质的摄入、吸收和代谢需求。疗养期间摄入足够的宏量营养素（即碳水化合物、脂质和蛋白质）是至关重要的，这不仅是为了防止内源性糖原、蛋白质和脂质储存的消耗，也是为了满足骨折愈合修复期的能量需求（图3）。这在一个临床前模型中得到了强调，在该模型中，喂食限制性饮食的Wistar大鼠经历了股骨骨折愈合的障碍。除了一般的热量需求，充足的饮食蛋白质似乎对自然骨折愈合至关重要，因为大鼠的临床前研究一直表明，模仿蛋白质营养不良的蛋白质限制会损害骨折愈合。重要的是，在骨折时纠正蛋白质营养不良会导致更彻底地从蛋白质营养不良的影响中恢复过来，从而改善骨折愈合。
图3：营养缺乏对骨折愈合的影响。骨科患者经常出现营养不良，特别是营养素缺乏。营养不良也可因新陈代谢增加、食物消耗和营养吸收减少而产生。如果不加以处理，磷、蛋白质、维生素C和维生素D的缺乏会损害愈合过程。钙的缺乏对愈合没有重大影响。临床前研究表明，使用维生素C、蛋白质和钙/维生素D补充剂来纠正营养物质缺乏，可以恢复愈合过程，但这是否能转化为对人类的影响仍是未知数。
与蛋白质营养不良相比，在骨科创伤患者中更容易观察到微量营养素的缺乏。例如，40-70%脆弱骨折或创伤骨折的老年患者缺乏维生素D，这已被证明会增加发生不愈合的几率（优势比为1.14；95%置信区间为1.05-1.22）。维生素D在调节钙的平衡方面很重要，这两者对促进骨痂的矿化有关键作用，每立方厘米的骨痂需要沉积大约1.7-2.3克羟基磷灰石。在卵巢切除的小鼠中，只有骨痂的骨矿物质密度（bone mineral density，BMD）受到钙和维生素D缺乏饮食的明显影响。然而，当使用肠道钙吸收不良的遗传模型时，与野生型对照组相比，骨折愈合没有受到影响。缺钙似乎没有明显影响骨折愈合，这可能是骨折后从完整骨骼中释放储存钙的结果。严重的磷酸盐缺乏会损害间质祖细胞的增殖和分化，导致股骨骨折小鼠的骨痂量总体下降，而早期的骨痂软骨却持续增加。这些不利影响是由于骨折相关的间充质干细胞中的骨形态发生蛋白信号-2（BMP-2）减少，以及昼夜节律周期的破坏，减缓了间充质干细胞软骨分化的进程。尽管临床前的动物研究已经揭示了严重的磷酸盐缺乏对骨折愈合的负面影响，但重要的是要认识到，由于磷的广泛存在和生物利用率高，大多数美国人消耗的磷是推荐饮食量（recommended dietary allowances，RDA）的两到三倍，所以临床上很少观察到磷的缺乏。
另一个重要的营养问题是维生素C的状况，尤其是考虑到估计有40-80%的住院老年患者缺乏维生素C。尽管在健康人群中较少观察到维生素C缺乏，但维生素C缺乏也会增加骨折愈合受损的风险，这不仅源于间充质干细胞的软骨和成骨分化受损，也源于骨结构的重要组成部分——胶原蛋白的成熟受损。在豚鼠和成骨障碍的Shionogi（ODS）大鼠中，它们不能内源性合成维生素C，当给予缺乏维生素C的饮食或模拟亚临床维生素C缺乏的饮食时，修复过程实际上完全被抑制。一个25岁的妇女患有坏血病和肱骨近端骨折，在非手术治疗6个月后，没有影像学证据显示骨折愈合，在纠正她的维生素C缺乏症后不久，观察到明显的骨痂。
在大多数情况下，这些临床前研究支持在骨科诊所评估骨折患者的营养状况的重要性，尤其是老年人，他们更有可能遭受营养缺乏。然而，这也带来了一系列的挑战，因为用于评估营养状况的传统蛋白质（如白蛋白、转铁蛋白和视黄醇结合蛋白）是负性的急性期蛋白质，在创伤后会减少（表1）。另外，许多营养素（如维生素D、锌）的血清水平在骨折的反应过程中会下降，一些营养素的缺乏，如钙和磷，只能通过有内在缺陷的饮食回忆评估来明确。这些局限性表明，传统的营养评估方法可能不适合在骨折的情况下使用，并强调了明确可靠的缺乏生物标志物的重要性，这些标志物可用于快速但准确地告知有关骨折营养管理的临床决策。在这方面，当然需要进行临床研究，以明确是否以及如何利用患者的营养状况来获得最佳的骨折愈合效果。
表1：营养不良的血清标志物
在骨骼快速形成的时期，如青少年生长高峰期，对营养物质的需求较高，以满足骨骼生长的需要。因此，可以想象，在骨折修复的修复期和重塑期，食用超出既定RDA（表2）的营养素可能对骨愈合有益。由于骨折患者有强烈的使用营养补充剂的意愿，明确营养补充剂是否会对愈合产生影响是很重要的。有几项研究试图解决这一关键问题，其中大部分是通过临床前模型进行的。维生素D、钙和磷补充剂受到了最多的关注，这可能是由于它们在骨骼生长和平衡中的作用已经得到了证实。其中，维生素D是对脆性骨折患者最常规的营养补充剂之一。为了支持这种加强愈合的临床方法，临床前研究不断报告积极的结果，表明维生素D可能对骨痂的形成和愈合有益。一项针对30名肱骨近端骨折并伴有骨质疏松症或骨量减少的老年妇女的研究表明，每天补充800 IU/天的胆钙化醇和1000毫克的钙，6周后骨折部位的骨密度有所增加。另一项研究还发现，每天补充880 IU/天的25（OH）-胆钙化醇和1000毫克的钙对绝经后桡骨远端骨折妇女的骨痂大小有好处。我们明确了一项研究，考察了每日补充维生素D（1200 IU）对骨折愈合的影响，该研究没有发现营养补充剂对上肢或下肢骨折的中年人群的影像学愈合有任何好处。尽管关于补充维生素D对人类有益的证据有限，但补充维生素D似乎对骨折愈合没有任何不利影响，骨折后开始补充可能会促进愈合过程。与维生素D不同，在动物模型中，补充钙对骨愈合的好处是混合的。相反，食用富含钙质的食物可以改善小鼠的骨折愈合，表现为骨痂的钙含量增加，弯曲硬度增加，以及骨折股骨的BMD增加。最终，普遍缺乏数据支持补充钙质对骨折愈合的进展有任何有益的影响，大多数现有的研究表明，补充钙质只能轻微地改善愈合。
表2：成人与骨折有关的营养素的推荐膳食摄入量（RDA）。
在骨折修复的修复期和重塑期的快速骨形成期间，食用过量的磷可能有积极的作用。在动物中，给腓骨骨折的Wistar大鼠提供高磷饮食，其愈合速度更快，在骨折后6周，软骨完全被编织骨替代。在另一项研究中，发现补充磷酸盐对最初喂食低磷饮食的Wistar大鼠的愈合有积极作用，但对血清磷酸盐正常的大鼠没有影响。相反，补充磷酸盐（60毫克/公斤体重）并没有明显减少股骨骨折儿童的愈合时间。
除了再生骨矿化所需的维生素D、钙和磷，细胞增殖和胶原合成也需要蛋白质。尽管向没有蛋白质营养不良的动物提供过量的蛋白质并没有转化为改善愈合的结果，补充特定的氨基酸，即蛋白质的组成成分，已经显示出促进骨修复的一些希望。谷氨酰胺和精氨酸是必需氨基酸，在分解应激期变得必不可少，对促进伤口修复很重要。检查谷氨酰胺对骨折愈合影响的前期临床研究是矛盾的，其中一项研究显示大鼠的骨痂发展更快，而另一项研究显示对新西兰白兔腓骨骨折的愈合没有影响。另一方面，精氨酸补充剂似乎一直在改善骨折愈合，这表现在新西兰白兔和豚鼠的血管化、骨痂形成、矿化和机械性能的改善。
补充维生素C可加速骨折修复，包括在第10天出现突出的软骨细胞肥大，在第15天出现发育良好的纤维软骨骨痂，并形成骨质，软骨骨痂向骨质骨痂过渡的速度更快。与维生素C不同，以α-生育酚形式补充维生素E似乎在继发性骨愈合的骨重塑期最有益。尽管α-生育酚是人体利用的主要维生素E异构体，但与补充α-生育酚的大鼠相比，摄取富含生育三烯酚的补充剂可使愈合的骨骼具有更好的生物力学特性，这表明维生素E对骨骼愈合可能有异构体的特异性影响。
尽管我们对营养补充剂对骨折愈合影响的理解在过去几年里有了很大的进步，但我们的知识还有一些空白，应在未来的研究中加以解决。值得注意的是，关于向骨折患者提供营养补充剂的最佳时间和最佳持续时间，几乎没有任何信息。对于每种营养素应该提供多少，也没有什么共识。临床前研究表明，营养补充剂可以对骨愈合产生积极影响，然而，这种结果是否可以转化为人类身上，还有待明确。也许，未来的临床研究应该解决我们知识中的这一关键空白，并进一步明确是否有一个独特的患者群体会从营养治疗中获益最多（例如，营养不良，老年人）。最后，尽管现有的大多数研究表明营养补充剂对骨折愈合有表型，但很少有研究明确营养影响修复过程的分子和细胞机制。这些方向的研究最终将提供必要的信息，以促进建立临床相关的营养治疗策略，改善骨折愈合。
在早期康复阶段改变营养状况被认为是防止功能衰退和减少骨折后并发症的有益方法。每日补充蛋白质（20克）可减少全身并发症，缩短住院时间，并降低死亡率。与蛋白质类似，临床前研究表明，钙和维生素D补充剂也可能带来一些超越骨折愈合的好处（图4）。当骨折后开始补充钙和维生素D时，可以防止完整骨骼的创伤后骨质流失。尽管这些简单的治疗方法可以对骨折后的病理生理学和康复产生深远的影响，但患者依从性差被认为是限制营养补充剂有效性的一个重要因素。未来的研究应该解决这些障碍以及克服这些障碍的策略，以告知患者骨折后提供营养补充剂的最佳方法。
图4：钙和维生素D补充剂保护创伤后骨质流失的机制。骨折后，血清中的甲状旁腺激素（PTH）和全身炎症增加，可通过破骨细胞的骨吸收将钙从完整的骨骼中解放出来。服用钙和维生素D补充剂可以防止这种骨质流失发生。
非传统的膳食补充剂
膳食生物活性化合物（如植物化学物质）是一种非营养性的化学物质，普遍存在于植物性食物中，并作为膳食补充剂被消费。尽管这些化合物中有许多具有保护骨骼的作用，但关于它们对骨骼愈合的影响却知之甚少。姜黄素和甲状腺素都是生物活性化合物，在骨骼健康方面受到很多关注，最近则是在骨骼愈合方面。口服姜黄素可以通过诱导自噬增加了骨折骨痂内成骨细胞的数量；而甲氧苄啶增加了股骨骨折骨痂内的血管和VEGF及VEGF受体的表达，可能是通过雌激素受体信号传导。尽管单独的生物活性化合物可以通过抗氧化和抗炎作用对健康产生广泛的益处，但已知它们在一起食用时可以发挥附加作用和协同作用，以引起更明显的生物效应。最近的一项研究表明，含有许多植物化学物质的葡萄籽酚类提取物通过增加股骨愈合的机械强度对骨愈合产生了积极的影响。最相关的问题是，是否可以通过食物来实现对愈合的有利影响所需的剂量，或者是否需要超生理水平，而这只能通过饮食中补充分离的化合物或提取物来实现。
除了代谢变化外，创伤可以破坏肠道功能，促进肠道微生物组成分的变化。使用益生菌补充剂来影响创伤后的肠道微生物组，越来越受到关注。这些膳食补充剂是有益于健康的活的微生物，老年人普遍食用，估计有3%的60岁以上美国人服用益生菌。越来越多的研究表明，益生菌对骨骼健康有保护作用。然而，迄今为止，只有一项研究报告了益生菌对骨折愈合的影响，该研究显示，食用益生菌干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）Shirota的桡骨骨折老年患者在疼痛和功能方面有明显改善。当然，还需要进行更多的研究，不仅要评估益生菌补充剂是否可以加速或加强骨修复，还要明确益生菌对肠道微生物组的干预可以影响骨修复后遗症的机制（图5）。
图5：新兴领域和仍然存在的重要问题。膳食生物活性化合物、代谢组学、微生物组和营养基因组学都是令人兴奋的领域，在确定营养在骨愈合中的作用方面有很大的希望。
通过综合全息技术实现精准营养
基于全息技术的出现和最近的完善也为全面明确营养在骨愈合中的作用提供了一个独特的策略。营养基因组学是一个很有前景的领域，它将个人的基因组构成与营养需求结合起来。明确患者的基因型是否会影响骨折后的代谢需求，以及他们是否会对补充剂作出反应，这将有助于设计个性化的营养方法，以促进自然愈合。另外，随着代谢组学的发展，我们有能力解决有关骨愈合每个阶段的代谢通量的基本问题，以明确损伤后全系统的代谢和循环代谢物的变化。代谢组学是对代谢物（如氨基酸）的高通量研究，可以同时评估代谢途径的底物和产物库，为应对病理生理损伤的全球代谢转变提供独特的见解。少数研究已经利用这一工具来评估受伤后的新陈代谢；然而，它还没有被应用于骨折的情况。将代谢组学与营养基因组学相结合，可能被证明是评估患者代谢状态和营养需求的有力工具，以告知主动管理营养状况的最佳策略，从而获得最佳的治疗效果（图5）。
迄今为止，大多数营养学研究都集中在改善骨骼健康的机制上，目的是防止骨折的发生。尽管预防策略是值得的，也应该被划定，但骨骼骨折仍将是不可避免的现实。考虑到全球人口的整体老龄化，这一点尤其真实，突出了明确可以加强和加速愈合过程的策略的必要性。在过去的几十年里，我们对骨骼骨折修复的分子和细胞驱动因素的理解有了很大的进步，但我们对营养不良如何阻碍愈合或通过营养补充来加强愈合的知识在很大程度上仍未得到探索，尤其是在人类身上。尽管数量不多，但目前的证据强调了疗养期间适当营养的重要性，以及利用饮食因素加速骨折修复后遗症的潜在效用。然而，鉴于目前缺乏高质量的临床研究，无法为骨折患者设计出一致的营养干预措施，这仍由临床医生决定。最终需要进行更多设计良好的临床前和临床研究，以填补我们在营养作为骨科辅助治疗的意义和作用方面的许多知识空白。