毛发再生、防止皮肤老化！新综述：间充质干细胞分泌物在皮肤方面的研究应用

作者：重庆医科大学 自渡
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
间充质干细胞可以分泌多种具有生物活性的物质，比如大家经常听到的外泌体。今天来介绍间充质干细胞更加丰富的分泌物——分泌组（Secretome），看看它们在皮肤疾病领域的应用如何？帮助大家进一步了解间充质干细胞是如何帮助人们进行皮肤的修复和保护。
分泌组又称条件培养基，是间充质干细胞分泌的一些分子，具有多种生物活性，可用于各种治疗，尤其是对皮肤组织损伤的再生和修复，如伤口愈合、光防护、促进毛发生长、治疗银屑病等具有多种作用，成为近年来医学界研究的热点。日前，发表于《Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology》的一篇文章对间充质干细胞分泌组在皮肤应用中的益处及生物活性进行了综述。
DOI https://doi.org/10.2147/CCID.S331044
干细胞疗法的发展至今仍在继续，尤其是在皮肤病治疗方面。干细胞，特别是间充质干细胞，能够分泌营养因子，负责组织再生和组织损伤修复。分泌组是间充质干细胞在条件培养基中分泌的生物活性分子，它含有大量的生长因子、细胞因子，以及各种大分子和胞外小泡如微囊泡和胞外小体，可刺激各种生物反应，特别是调节各种新的组织结构[1]。外泌体其实就是分泌组中的一种。
分泌组的再生和修复受损组织的能力使其成为处理各种皮肤问题的替代方法之一，在各种研究中得到了广泛的报道。
图片来自：DOI https://doi.org/10.2147/CCID.S331044

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干细胞分泌组促进皮肤伤口愈合

伤口愈合是身体修复和再生受损组织的自然过程，由三个主要阶段组成：炎症、增殖和重塑[2]。伤口愈合仍然是临床治疗问题中的一个挑战，尤其是在慢性疾病中。利用分泌组作为治疗皮肤损伤的替代疗法能够加速伤口愈合已经被广泛报道。在体外和体内，已经做了各种各样的研究来评估分泌组对伤口愈合的益处。
体外试验一般是通过观察细胞的迁移和增殖能力来完成的。发表于《Journal of Investigative Dermatology》的一篇研究表明：使用皮肤乳头层成纤维细胞分泌组进行伤口愈合治疗，结果表明伤口愈合速度比对照组快1.8倍[2]。
体内实验动物模型已在各种情况下的动物模型上进行了试验，如慢性创伤，糖尿病足溃疡，皮肤溃疡，和辐射伤等。结果表明，分泌组通过增加细胞迁移和增殖的作用，促进血管生成、再上皮化、新生血管化和胶原沉积，从而促进创面愈合。发表于《Scientific Reports》的一篇文章研究了外周血单个核细胞分泌组(SecPBMCs)和凋亡的PBMC(Apo-SecPBMC)对烧伤猪模型的影响，发现CD 31+增加，尤其是APO-SecPBMC治疗后，创面肥大细胞减少[3]。
图片来自文献3

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干细胞分泌组防止光老化

紫外线(UV)辐射会引起一些皮肤问题，特别是光老化。光老化是由于过度的紫外线暴露引起的皮肤老化，它会引起皮肤的形态和生理变化，如皱纹的出现和皮肤弹性的降低。
紫外线辐射可通过下调mRNA的表达，抑制细胞增殖，降低I型胶原、Ⅲ型胶原和弹力蛋白的表达[4]。紫外线辐射还可引起mmp1和MMP 9水平的升高，从而抑制原胶原合成，激活多种信号通路，即丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、蛋白激活因子1(AP-1)和核因子κB(NF-κB)，从而导致ROS形成所致的细胞损伤，并可诱导皮肤细胞凋亡，从而抑制皮肤再生，并可对角质形成细胞造成DNA损伤[5]。
图片来自于文献5
干细胞分泌组可以防止光老化，达到光保护的效果，发表于《International Journal of Clinical & Experimental Pathology》的一篇文章证明：脂肪源性干细胞(ADSC-CM)的使用增加了细胞增殖，人皮肤成纤维细胞（HDFS）中发生凋亡的细胞数量减少，细胞老化减少[4]。而另一篇发表于《Journal of Dermatological Science》的研究还发现：ADSC-CM能减少细胞凋亡死亡的数量(其特征是亚G1期的减少)，增加I型胶原的合成，并抑制HDFS中mmp1的产生[6]。
图片来源于文献6

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干细胞分泌组促进毛发生长

脱发、秃顶困扰着越来越多的年轻人。目前唯一有效的手段就是毛囊移植，但其价格昂贵，此外，存在可供移植毛囊有限以及移植后存活率等问题。
发表于《PLoS One》上的一篇文章利用毛乳头细胞分泌组研究了可能参与毛囊再生的旁分泌因子[7]。结果表明，人毛囊毛乳头细胞（DPC）分泌组在第3代中分泌大量CXCL 12、MMP3和双糖胶，参与激活Wnt/β-catenin信号通路和LTBP 1,激活这一途径可触发毛囊细胞的增殖。分泌组的使用可以触发毛囊（HF）DPC的增殖，加速发根期向胶原的转化，体外能诱导毛发基质的增殖。
图片来自文献7

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干细胞分泌组抑制银屑病

银屑病是皮肤的一种慢性炎症状态，特征是皮肤和指甲上有厚厚的白色鳞片或皮疹。在银屑病中，Langerhans细胞表现为表皮细胞迁移紊乱，这是一种与T细胞反应相关的免疫反应，尤其是Th17介导的免疫反应。发表于《Journal of International Pharmaceutical Research》上的一篇动物实验研究表明[8]：分泌组能够通过抑制HaCaTs中树突状细胞(DC)和IL-17的成熟和激活来降低ImQ大鼠银屑病评分。

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小结

皮肤是人体最大的器官，是抵御各种疾病和外部刺激的第一道防线。各种各样的皮肤问题会损害皮肤的结构和功能，甚至引发皮肤上的各种反应。在慢性皮肤疾病中，如感染、炎症、紫外线(UV)暴露等，常规治疗不能恢复受损皮肤组织的功能和结构。
分泌组是间充质干细胞分泌的一种生物活性因子，作为治疗多种再生疾病的潜在药物，对皮肤有多种益处。鉴于分泌组具有丰富的成分，它在各种疾病中有很大的发展空间，未来需要更深入的研究才能得到最大程度的利用。

参考文献：

1. Sagaradze, G.; Grigorieva, O.; Nimiritsky, P.; Basalova, N.; Kalinina, N.; Akopyan, Z.; Efimenko, A. Conditioned Medium from Human Mesenchymal Stromal Cells: Towards the Clinical Translation. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1656. https://doi.org/10.3390/ijms20071656.

2. Helena Topouzi, Colin J. Boyle, Greg Williams, Claire A. Higgins,Harnessing the Secretome of Hair Follicle Fibroblasts to Accelerate Ex Vivo Healing of Human Skin Wounds,Journal of InvestigativeDermatology,Volume140,2020,Pages1075-1084.e11.https://doi.org/10.1016/j.jid.2019.09.019.

3. Hacker, S. ,  Mittermayr, R. ,  Nickl, S. ,  Haider, T. ,  Lebherz-Eichinger, D. , &  Beer, L. , et al. (2016). Paracrine factors from irradiated peripheral blood mononuclear cells improve skin regeneration and angiogenesis in a porcine burn model. Scientific Reports, 6, 25168. https://www.nature.com/articles/srep25168.

4.  Wang T ,  Shu G ,  Liu X , et al. Protective effects of adipose-derived stem cells secretome on human dermal fibroblasts from ageing damages[J]. International Journal of Clinical & Experimental Pathology, 2015, 8(12):15739.

5.Sohn, S.J., Yu, J.M., Lee, E.Y. et al. Anti-aging Properties of Conditioned Media of Epidermal Progenitor Cells Derived from Mesenchymal Stem Cells. Dermatol Ther (Heidelb) 8, 229–244 (2018). https://doi.org/10.1007/s13555-018-0229-2

6. Kim W-S, Park B-S, Park S-H, Kim H-K, Sung J-H. Antiwrinkle effect of adipose-derived stem cell: activation of dermal fibroblast by secretory factors. J Dermatol Sci. 2009;53(2):96–102. https://doi.org/10.1016/j.jdermsci.2008.08.007.

7. Zhang H, Zhu N-X, Huang K, et al. iTRAQ-based quantitative proteomic comparison of early-and late-passage human dermal papilla cell secretome in relation to inducing hair follicle regeneration.PLoSOne.2016;11(12):e0167474. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0167474.

8. Zhang Y, Yan J, Li Z, Sun Q. Exosomes derived fromhuman umbilical cord mesenchymal stem cells alleviate psoriasis-like skininflammation. Int J Mol Sci. 2020.

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