盘点：CAR-T细胞治疗的5大最新数据
近日，第59届美国血液病学会（ASH）年会备受瞩目。这次大会带来了许多振奋人心的最新研究进展，其中不乏当今癌症治疗领域的“明星技术”——CAR-T细胞疗法。多项CAR-T治疗临床成果相继发布，表明了人类正在快速地实现对抗血液癌的重大转变。让我们一起来看看一些最新的数据吧。
全球首款上市CAR-T疗法的最新进展
诺华公司的Kymriah是全球首款上市的CAR-T疗法，已获FDA批准用于治疗复发性或难治性儿童、青少年B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL）（25岁以下患者）。10月底，诺华公司向FDA提交了该疗法的另一个适应症上市申请，用于治疗不适于接受自体干细胞移植的复发/难治弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。
在ASH大会上，诺华宣布了该疗法第二个适应症相关的最新进展：复发/难治弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者接受Kymriah输注6个月后，总体缓解率（ORR）为37%，完全缓解率（CR）为30%，，中位缓解持续时间尚未达到。在第三个月，完全缓解率（CR）为32%，部分缓解率（PR）为6%，与第六个月保持一致。
接受自体干细胞移植的患者和DLBCL亚型患者，在历史上均出现预后不良，但接受Kymriah治疗后没有任何患者接受干细胞移植。
在安全性方面，所有接受治疗的患者中，体内细胞被激活后发生细胞因子释放综合征（CRS）的患者占58%，发生任何级别的神经系统不良反应的患者占21%；此外，分别有27％、20％和13％的患者发生持续超过28天的3/4级血细胞减少、3/4级感染和3/4级发热性中性粒细胞减少。
第二款上市CAR-T疗法的最新进展
Yescarta是全球第二款获审批上市的CAR-T疗法，由凯特公司开发，用于治疗既往接受二线或多线系统治疗的复发性或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL），以及源于滤泡性淋巴瘤（FL）的DLBCL（即转化型FL，TFL）。
在ASH大会上，凯特公司公布了Yescarta相关的长期、随访性数据：难治性大B细胞淋巴瘤患者在进行单次静脉滴注Yescarta 1年后，42%的患者达到持续缓解（中位随访时间15.4个月），其中40%的患者达到完全缓解。在研究的早期，4名患者在治疗两个月内死亡，其中2名归因于CAR-T细胞治疗，另外2名归因于疾病进展。Yescarta输注后6个月有10名患者出现严重不良反应，其中8名患者感染，没有观察到与Yescarta相关的新发CRS或神经学事件。
数据显示，一半以上的难治性大B细胞淋巴瘤患者（59%）接受Yescarta 治疗一年后还活着，而现有治疗方法的中位数生存期只有6个月。
新型CAR-T疗法bb2121
bb2121是一款在研的抗B细胞成熟抗原（BCMA）CAR-T细胞疗法，由bluebird bio公司开发，用于治疗晚期复发性/难治性多发性骨髓瘤。这是一款新型CAR-T疗法，CAR-T细胞由每位患者自身的血细胞产生，然后使用专有的编码抗BCMA CAR的慢病毒载体进行修饰。
ASH会议公布了bb2121治疗晚期复发性/难治性多发性骨髓瘤患者的安全性和疗效数据。21名复发性/难治性多发性骨髓瘤患者在接受剂量递增bb2121抗BCMA CAR-T细胞输注之前，先接受环磷酰胺和氟达拉滨的预处理方案。
数据显示：17名患者实现客观缓解，16名患者实现了至少一个非常好的部分缓解，10名患者实现了完全缓解或确认的完全缓解，中位无进展生存期（PFS）在有效剂量群组中尚未达到，6个月和9个月的中位无进展生存期分别为81％和71％，3名在剂量递增过程中获得缓解的患者随后出现疾病进展。安全性方面，主要的副作用是细胞因子释放综合征（CRS）。在剂量递增阶段，71%（15/21）的患者经历CRS，大部分为1或2级，有2名患者为3级，经治疗后缓解。
新型CAR-T疗法MB-102
MB-102是一款抗CD123的在研CAR-T细胞疗法，可以使患者T细胞识别和消除表达CD123的肿瘤。目前，Mustang Bio公司正在评估MB-102治疗母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）以及急性骨髓性白血病（AML）患者的安全性和疗效，并且在ASH大会上公布了最新进展。
这是一项单中心的I期临床剂量递增试验，目前纳入了14名患者，其中7名患者接受了治疗，6名为急性骨髓性白血病，1名为母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤。数据显示：高达2亿CAR-T细胞的MB-102输注是安全的，没有发现移植物抗宿主疾病、清髓性反应、神经毒性或剂量限制性毒性。
该疗法的不良事件包括：6例1级细胞因子释放综合征，1例2级细胞因子释放综合征；3例感染；不同级别神经毒性；7例出现≥3级的AE包括淋巴细胞减少症和血小板减少症；6例出现中性粒细胞减少性发热。
CD123在急性骨髓性白血病和母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤中过表达，使其成为这些疾病中具有吸引力的靶点。靶向CD123的CAR-T疗法十分令人期待。
基于iPSC的CAR-T疗法
利用诱导性多能干细胞(iPSC)能够大规模生产现成的、工程化的、均一的细胞产品。在ASH大会上，FateTherapeutics公司公布了在研的克隆工程主要多能细胞系(MPCL)中产生的新一代CAR-CD8α+ T细胞的突破性进展。
研究人员通过改造工程化iPSC来替代原代T细胞，从克隆工程MPCL中产生CD8αβ+ T细胞，将CD19靶向的CAR插入TRAC基因座并完全消除TCR表达。结果表明，TCR无效的CAR-CD8αβ+ T细胞显示出了抗原特异性的抗肿瘤效力，包括细胞因子释放和靶向的细胞毒性。该团队正在计划克隆工程化MPCL衍生CAR19 T细胞候选产品（FT819）的首例人体临床试验。
展望
CAR-T细胞疗法的临床进展十分迅速，给癌症的治疗带来了变革。然而，在学术研究阶段，CAR-T细胞制备只针对个别案例，采用科研级别的耗材，缺乏自动化制备系统，生产效率不高，无法满足大规模生产的需求。与之相比，CAR-T细胞的工业生产针对上百甚至上千名患者，采用临床许可耗材和全封闭的系统，具有较高的生产效率。CAR-T细胞治疗产业的发展对自动化工业生产工艺的需求日益剧增。
目前，诸如诺华、凯特等CAR-T领域的领先企业也正在追求高效的工业生产工艺。目前，博雅控股集团正在中国天津和美国加州建立由八台自动化设备组成的全自动、全封闭生产线，采用全球化的标准体系，能够帮助CAR-T细胞治疗从概念转化成产品。未来值得期待！
备注：本文数据综合自药明康德和医麦客