第15轮长征疑难肿瘤MTB如约而至，上海、天津两地肿瘤专家学术碰撞，探讨EGFR 19del胰腺癌患者后线获益于奥希替尼！
8月4日，第十五轮长征疑难肿瘤分子肿瘤专家委员会（Molecular Tumor board，MTB）会议以上海、天津两地线上连线的形式如期举行。MTB是一种多学科协作的模式，整合多样化的患者信息，从分子层面讨论肿瘤治疗问题。长征医院MTB会议由海军军医大学附属长征医院肿瘤科臧远胜主任团队领衔发起，邀请病理科祝峙主任团队以及生信团队共同参与，以研讨疑难肿瘤患者最佳治疗方案为特色，以提高疑难肿瘤患者治疗远期效果、为患者赢得生存获益为目标。本次MTB邀请了天津医科大学第二医院王海涛主任及其科室主要成员，就MTB开展的经验和临床案例进行线上深入讨论。MTB形式下的临床治疗如何独具慧眼，协助临床医生挑战一名“乘客变异”的EGFR胰腺癌患者的三线治疗？当RET融合作为EGFR-TKI继发耐药的形式出现，临床医生该如何根据生信分析下的检测报告给予精准更精准的治疗？
案例一
EGFR19del的晚期胰腺癌
获益于奥希替尼后线治疗
患者基本病情：
患者，男，64岁；2019年初腹部症状起病，但症状没有特异性，未予以重视，未进行治疗；2019年5月，行B超检查提示胰腺囊肿；全腹CT增强检查提示：胰腺体部占位，同时伴两下肺多发结节，考虑转移可能；
2019-6-5在超声内镜下行穿刺活检；
细胞病理(长征医院，2019-6-6)示：见异形腺上皮细胞，倾向腺癌；
组织病理（长征医院，2019-6-10）示：“胰体尾部占位穿刺物”纤维素背景下可见少量游离的腺上皮，上皮细胞呈中度不典型增生；
最终诊断：胰腺癌 导管腺癌 cTxNxM1(肺) IV期 ECOG2；
治疗经过：
1.吉西他滨+替吉奥一线化疗，PFS为13.5个月：
2019-6-24至2019-12-16行8周期GS方案化疗，具体方案为：吉西他滨1.7g d1,d8+替吉奥60mg 口服d1-d14 q3w，病灶较基线缩小，疗效评价：SD；
2020-1-7开始行替吉奥单药维持治疗，具体方案：60mg，bid，d1-28，q42d;
2020-8-10复查腹部CT示胰腺及胸部病灶较前增大，肿瘤标志物较前升高，疗效评价：PD，一线PFS时间：13.5个月；
2.白蛋白紫杉醇+奥沙利铂二线化疗，PFS为8个月：
2020-8-10至2020-12-29行二线化疗方案6周期：白蛋白结合型紫杉醇200mg静滴d1、8+奥沙利铂200mg静滴d1,q3w,4周期后复查评估为：缩小的SD，因神经毒性停药；
2021-04再次出现标记物CA199升高，影像学见肺部病灶明显进展，二线PFS时间：8个月；
二线进展后行基因检测：参考2021V2版胰腺癌NCCN指南，推荐多个基因检测，当组织不可及时可用ctDNA进行检测。该患者肺部病灶不可穿刺，胰腺组织取样也是比较困难，所以行外周血基因检测示：EGFR p.E746_S752delinsV，MSS型，TMB为0个突变/Mb
讨论问题：
1.胰腺癌的分子特征；
2.对于本例EGFR 19del的胰腺癌患者，该如何考虑后续治疗？
病理团队分析
该患者取得的病理样本比较少，术前肿块超声穿刺后的细胞学标本显示细胞比较异形，呈团块状地聚集，从形态学判断是腺上皮细胞，倾向腺癌；组织样本HE染色后，可见少量游离的腺上皮异形比较明显，通过IHC确定这些异形的中度不典型增生的上皮细胞倾向于腺癌细胞。通过病理和影像学结果来看，腺癌诊断是成立的。
生信团队分析
1.KRAS基因突变率高达90%，预后差！
在胰腺癌中，癌基因KRAS，抑癌基因TP53、CDKN2A/p16及SMAD4 是目前公认的胰腺癌四大“高频驱动基因”，其中KRAS基因突变率超过90%，KRAS基因变异与患者的预后差相关；而本患者为KRAS野生型，从分子角度揭示患者生存时间较长的可能原因。
2.KRAS野生型胰腺癌仍有获益于靶向治疗的可能
《Gastroenterology》杂志曾发表过针对3594个胰腺导管腺癌(PDAC)样本进行基因组图谱分析的研究，结果发现，KRAS突变率88%，与KRAS突变型的PDAC相比，KRAS野生型患者中BRAF, GNAS, EGFR, FGFR2, ERBB2, MET等基因变异较多。此外在445位（12%）KRAS野生型PDAC患者中的51位中鉴定出多种融合基因，包括BRAF、FGFR2、RAF1、ALK、RET、NTRK1、ERBB4、FGFR3、EGFR和MET。既往的ASCO或ESMO会议中，也报道了3例KRAS野生型，但分别伴有ALK融合、NRG1融合以及NTRK融合的胰腺癌患者获益于靶向治疗的临床案例。
去年《The Lancet Oncology》刊登了一项名为“了解你的肿瘤”（Know Your Tumor，KYT）的大型回顾性研究结果。共纳入1856例胰腺癌患者，1028位患者接受了肿瘤分子检测，其中超过26%的患者携带可用药的分子变异，可用靶点包括：BRCA1/2等DDR基因, ERBB2，NTRK，MSI-H等。在可追踪的677例患者中，有189例携带可操作的分子改变，其中46例接受了“匹配治疗”，其余143例携带可操作分子改变的患者以及488例未携带可操作分子改变的患者均未接受“匹配治疗”。去除化疗之后，匹配治疗组（mOS：2.58y ）获益明显优于非匹配治疗组（mOS：1.51y）以及未检出靶点组（mOS：1.32y）。
3.胰腺癌中EGFR变异
EGFR基因在胰腺癌中的突变频率不到1%，且变异均肺癌中常见的18-21号外显子激酶结构域的变异不同；属于临床意义未明的“乘客变异”。而该胰腺癌患者的基因检测显示属于EGFR激酶结构域中的改变，更是罕见。EGFR-TKI厄洛替尼以及EGFR单抗尼妥珠单抗已经写进胰腺癌的NCCN指南，但指南并未根据biomarker进行用药人群的筛选。
4.胰腺癌HRD与化疗疗效的相关性
文献报道在胰腺癌患者中, 同源重组修复缺陷（HRD)阳性比例在13%-44%之间，HRD状态是多种肿瘤治疗选择及预后的关键指标，目前 HRD的检测已经写入胰腺癌NCCN指南。携带BRCA1/2 或 PALB2 突变优选含铂方案；HRD患者含铂化疗治疗疗效更好，预后更好。HRD score检测主要分为两大类，一个是根据HRR基因（BRAC）突变状态，另外一个评估HRD状态的方法，即综合LOH、LST、TAI三个指标进行基因组不稳定性评分，具体数值通过对细胞内单核苷酸多态性位点（SNP）进行检测和计算得出。
临床医学团队分析
通过文献检索，发现胰腺癌中EGFR 19del的靶向治疗案例：
一例胰腺癌患者在FOLFIRINOX一线化疗失败后，2014-3月血检发现EGFR 19del，后采用卡培他滨CA19-9持续升高，2014-10月组织NGS发现EGFR 19del，厄洛替尼治疗后CA19-9明显下降，症状缓解迅速。
一例57岁PDAC男性患者，三线化疗失败后行肝脏转移灶样本基因检测发现EGFR p.L747_P753>S, 同时还伴发CDKN2A,TP53等基因变异；该患者接受厄洛替尼用药，肿瘤到达部分缓解，用药40周后疾病进展，活检测序发现耐药位点出现（EGFR T790M），尝试奥希替尼治疗8周无效。
明确肺部病灶非原发灶，而是胰腺导管腺癌转移灶；
1、影像学提示明确的转移灶表现，未见肺部原发肿瘤病灶表现；
2、肿瘤标记物CA19-9明显升高；
3、既往按照胰腺癌治疗有效。
奥希替尼三线治疗：
虽然NCCN指南推荐 “吉西他滨+厄洛替尼”用于局部晚期不可切除或有远处转移的胰腺癌患者，但与单药吉西他滨相比，厄洛替尼联合吉西他滨的中位生存期只延长0.33个月(6.24月vs 5.91月)，此外肺癌研究中针对EGFR 19del，奥希替尼疗效更好，所以自2021-6-30起口服奥希替尼 80mg/日，用药后患者背部疼痛不适症状明显缓解。2021-07-28复查胸部CT见肺部病灶明显缩小，CA 19-9明显下降，疗效评价为缩小的SD；目前继续服用奥希替尼中，期待后续有持久的疗效；后续计划参照EGFR突变肺癌的治疗，一旦耐药，二次活检，寻找耐药模式并确定后续治疗策略。
天津医科大学第二医院总结
1.胰腺癌肺转移的患者相对较少，相对于肝转移的患者，化疗（吉西他滨联合S-1或奥沙利铂）后的预后较好，该患者在化疗进展后，通过ctDNA的NGS检测发现EGFR突变，确实罕见。目前临床诊断是胰腺癌肺转移确实有其临床依据，但考虑该患者肺部有多个病灶，所以不排除原肺癌肺内转移。既往是针对胰腺部位的病灶进行穿刺活检，遗憾的是未做过NGS检测以及IHC免疫组化检测。
2.肿瘤的异质性可能影响药物的疗效，一例肝转移的PDAC患者三线化疗失败后行基因检测发现EGFR p.L747_P753>S,该患者接受厄洛替尼用药，肿瘤到达部分缓解，用药40周后疾病进展，活检测序发现耐药位点出现（EGFR T790M），尝试奥希替尼治疗8周无效。
为何胰腺癌肝转移的患者出现EGFR T790M后，奥希替尼治疗8周后无效？是不是和肿瘤的异质性有关？奥希替尼只针对肺部病灶有效，对肝部病灶无效？值得后续的研究。此外从证据级别考虑，也可考虑NCCN指南推荐，FDA获批适应症的厄洛替尼。
臧教授总结
1.基因检测对于疑难肿瘤诊疗意义非常大！
针对胰腺癌患者，KRAS突变与否对于患者的预后区别是非常大的。该患者通过基因检测发现KRAS野生型，对于后续一线、二线获得比较长的的PFS时间是有一定的生物学道理的，可以得知该患者预后较好的结论。
2.临床用药需全面考虑！
虽然尼托珠单抗已纳入胰腺癌临床指南，但临床研究中未做KRAS基因的临床分层分析，但90%的胰腺癌都是KRAS突变型，而该该患者为KRAS野生型，同时考虑尼托珠单抗效价比，最终和患者沟通后未使用尼托珠单抗，而是使用更直接的奥希替尼，后续的随访确实也看到奥希替尼确实带来获益。
3.根据美国癌症研究学会（AACR），篮子试验是将带有相同靶基因突变的癌症放在一个“篮子”中进行研究的方法，其本质是一种药物对应不同肿瘤，可能会有不同的治疗效果，但这也正是探索MTB的魅力。2015年Cancer Discovery杂志发表了针对36例胰腺癌患者的基因检测，第一次发现了BRAC突变，EGFR变异等胰腺癌可能的突变基因，为后续的诊疗带来一定的参考价值。
4.该患者唯一遗憾的，是当时考虑到病灶包绕了很多血管，所以诊疗中在未获得患者鼓励或许可的情况下，没办法得到很多的组织样本。即使治疗后可以得到样本的检测，考虑到肿瘤的时间和空间异质性，都有其局限意义。
5.侧面JAMA杂志曾发表过当肿瘤的driver基因高表达，患者的TMB很低，该患者在EGFR 19del强势突变的情况下，同样TMB低表达，屡试不爽！
案例一PPT
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