阿尔茨海默病与睡眠障碍

作者：首都医科大学附属北京天坛医院认知障碍疾病科  余舒扬

阿尔茨海默病（AD）是老年期痴呆最常见的类型。许多老年人注意到他们睡眠情况发生了改变，但是这些睡眠障碍在阿尔茨海默病患者群体中发生更为频繁，且更为严重。

有研究发现，约25%~60％的AD患者存在睡眠障碍和昼夜节律改变。具体表现为，患者可能会在白天觉得昏昏欲睡，但是晚上无法入睡，夜间苏醒次数可能更多，并且经常在半夜无法重新入睡；有些患者则昼夜睡眠节律完全颠倒，表现为夜间不睡白天睡；此外，他们可能在下午或傍晚的时候感到焦躁不安或情绪激动，称之为“落日征”。

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为什么阿尔茨海默病患者的睡眠障碍更加严重？

这与疾病本身有关。阿尔茨海默病与脑内一种'坏'蛋白——β淀粉样蛋白有关。这种蛋白在患者脑内产生过多，堆积在神经元周围，聚集形成淀粉样斑块，通过多种途径引起神经元死亡。而这种'坏'蛋白如果沉积在睡眠相关的脑区，则可能损伤睡眠调节相关的神经元，导致患者出现睡眠障碍。随着疾病进展，患者脑内淀粉样斑块逐渐增多，更严重地影响到睡眠调节相关的脑区神经元，睡眠障碍往往也随之加重。有研究证实，在疾病晚期阶段的患者晚上40%的时间都保持清醒，并且白天嗜睡表现更明显。

除了疾病本身外，患者常伴随的情绪障碍也可能加重睡眠障碍。如焦虑，可能导致患者出现入睡困难；而抑郁，可能导致患者早醒。此外，有些治疗药物，如针对患者激越症状的药物，也可能影响睡眠。

令人沮丧的是，睡眠障碍也会反过来加速记忆丧失及阿尔茨海默病进展。

研究发现，良好的睡眠对维持和巩固记忆至关重要，特定睡眠时相可增强特定的记忆功能。睡眠时相可分为非快速眼动睡眠期及快速眼动睡眠期。其中非快速眼动期睡眠可强化陈述性记忆（如有关重大事件的记忆），而快速眼动期睡眠有助于强化非陈述性记忆（如技能学习）。

而睡眠剥夺可增加患者脑内的β淀粉样蛋白浓度，而慢性睡眠剥夺可加速β淀粉样蛋白聚集为淀粉样斑块。相反，利用褪黑素受体拮抗剂改善睡眠可减少β淀粉样蛋白产生。一旦淀粉样斑块形成，沉积在睡眠相关脑区，损伤神经元，睡眠觉醒和昼夜节律随之破坏。

由此可见，睡眠障碍导致淀粉样沉积，而淀粉样斑块通过影响睡眠脑区进一步加重睡眠障碍，从而导致恶性循环。睡眠障碍和阿尔茨海默病关系密切，改善睡眠质量可能成为预防和治疗阿尔茨海默病的重要手段。

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治疗方法

评估患者导致睡眠障碍的主要原因，更有针对性的治疗被认为对改善患者睡眠障碍是有效的。

（1）药物治疗：

认知障碍

阿尔茨海默病的治疗药物包括胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐和卡巴拉汀）及美金刚。有研究显示其在改善患者认知功能的同时，也观察到其对睡眠节律及睡眠结构的改善，提高睡眠质量。

睡眠障碍

1) 苯二氮卓类药物：老年人宜选用半衰期中等的药物（阿普唑仑、劳拉西泮）。半衰期较短的药物（三唑仑、奥沙西泮）适用于入睡困难者，但其剂量范围较窄，容易过量，应短期应用；半衰期较长的药物（氟西泮）反复使用可致蓄积、中毒，并导致跌倒和骨折，不适用于老年人。

长期使用此类药物易产生依赖和导致日间睡眠增加，进一步破坏正常睡眠；骤然停药易产生戒断综合征，影响记忆力、注意力及语言等认知功能，故不建议长期使用。

2) 新型镇静催眠药

与苯二氮卓类药物相比，新型镇静催眠药，如扎来普隆、佐匹克隆及唑吡坦等可缩短入睡时间，半衰期较短，不良反应较少。但是，长期应用也会导致依赖及焦虑、失眠等停药反应。

3) 抗抑郁药

与苯二氮卓类药物相比，新一代抗抑郁药，如米氮平、曲唑酮等用于治疗失眠时不易产生药物依赖，对认知功能的影响小，已取得较好的疗效，适用于合并抑郁、焦虑的认知障碍老年人。

4) 非典型抗精神病药：如喹硫平等具有镇静作用，多用于伴有严重精神障碍的失眠患者，应采用小剂量治疗，短时间应用，症状改善后逐渐减量至停药。

5) 褪黑素：褪黑素或其受体激动剂能缩短入睡时间，增加睡眠总时间，调节睡眠周期，提高睡眠质量。褪黑素受体激动剂瑞美替昂已被FDA批准用于治疗睡眠障碍。不仅如此，研究提示褪黑素改善轻度认知障碍，并可能阻止其向痴呆转化。

（2）非药物治疗：

以下是一些提供给阿尔茨海默病患者睡眠障碍的非药物性治疗建议：

● 规律饮食和睡眠；

● 每天运动，但是不要在就寝前四小时进行；

● 保证卧室内的夜间光线和舒适的睡眠温度；

●醒的时候不要躺在床上；只在睡眠时使用床。

来源：北京神经内科学会