质子治疗可降低口咽癌放疗毒性反应(三)：荷兰基于模型的患者选择与临床评估
口咽部鳞状细胞癌(OPC)的主要治疗包括I-II期的放疗和III-IV期的化疗+放疗，但相当大比例的患者会发生放疗诱导的毒性反应。晚期毒性反应大部分是不可逆的，甚至是进行性的，尤其是口腔干燥和吞咽困难会影响患者健康相关的生活质量(HRQoL)。由于放疗引起毒性反应的风险高度依赖于正常组织的照射剂量，因此通过应用质子治疗降低唾液腺和吞咽所涉及的解剖结构的照射剂量，可以预防放疗诱导的口腔干燥和吞咽困难，改善与健康相关的生活质量。
值得注意的是，质子治疗与光子放疗之间的剂量分布差异并不一定意味着每个患者都可以从质子治疗中得到临床获益。为了选择在减少放疗诱导的毒性反应方面最可能受益于质子治疗的患者，目前，荷兰采用一种基于模型的方法，即正常组织并发症概率(NTCP)模型，预测危及器官(OAR)的照射剂量与放疗诱导的毒性反应风险之间的关系。一般来说，预测的放疗诱导的毒性反应风险(NTCP值)会随着对特定危及器官照射剂量的增加而增加。由于放疗诱导的毒性反应风险不仅取决于对多个危及器官的照射剂量，还取决于其它独立预测因子，如T期、体重减轻、肿瘤位置和同步化疗，因此使用多变量NTCP模型，并根据危及器官照射剂量的分布差异来预测放疗诱导的毒性反应风险。
目前已建立了用于口腔干燥和吞咽困难的多变量NTCP模型，并在接受光子放疗的头颈部肿瘤患者中得到了验证。独立的临床预测指标包括口腔干燥的与腮腺、颌下腺的照射剂量有关；吞咽困难与口腔和咽上、中、下缩肌的照射剂量有关。
当多变量NTCP模型可用时，可以通过减少特定健康组织的照射剂量来优化光子放疗计划和质子治疗计划，而不影响靶区体积的剂量覆盖率(基于模型的优化)。单独进行治疗计划对比研究时，将质子治疗的剂量分布与光子放疗的剂量分布进行比较，然后将对比研究结果整合到NTCP模型中来评估质子治疗降低放疗诱导毒性反应的潜在益处。通过这种方式，可以在临床实践中预测每个患者通过使用质子治疗代替光子放疗来减少口腔干燥和吞咽困难的NTCP值，并可以确定每个患者质子治疗的临床获益。需要最后这步是因为并不是危及器官照射剂量的变化都会引起临床相关的NTCP值的变化。
进行质子治疗的患者的最终数量将取决于临床相关的NTCP值降低的阈值。在荷兰，人们普遍认为2级放疗诱导的毒性反应风险降低≥10％、3级放疗诱导的毒性反应风险降低≥5％在临床上是有意义的。两个2级毒性反应风险降低的加和≥15％(每个2级毒性反应风险降低≥5％)、或者两个3级毒性反应风险的总和降低≥7.5％ (每个3级毒性反应风险降低≥2.5％)，建议进行质子治疗。
自2018年1月起，格罗宁根大学医学中心引入了基于模型的选择程序。下图显示了光子放疗与质子治疗对两名OPC患者放疗诱导毒性反应风险的预测值。
根据荷兰基于模型的选择标准，44例p16阳性病例中，2例患者不符合计划比较的入选要求，因为他们容积弧形调强放疗(VMAT)计划的NTCP值已低于阈值。剩下的42例患者，质子调强治疗(IMPT)对与口腔干燥和吞咽困难相关的危及器官的照射剂量均显著低于VMAT。最终，28例(67％)患者符合预定的选择标准，因此符合接受质子治疗的标准，其中19例基于吞咽困难的ΔNTCP，3例基于口腔干燥的ΔNTCP，3例基于管饲依赖性的ΔNTCP，3例基于吞咽困难和口腔干燥的ΔNTCP的总和。
在选择要进行质子治疗的患者之后，基于模型的方法也可以用于质子治疗的临床评估(即基于模型的临床评估)。在基于模型的临床评估研究中，首先对每个患者进行治疗计划比较。然后，分别计算出两个治疗计划的NTCP-profile，并生成一个∆NTCP-profile，基于模型选择出接受质子治疗的患者。患者接受质子治疗的益处可以通过质子治疗患者观察到的毒性反应发生率与从光子放疗计划得出的平均NTCP值进行比较而得出。
最近，Rwigema等人通过回顾性分析评估了质子治疗的临床益处，分析纳入了30例接受IMPT治疗的OPC患者，收集了患者放疗诱导毒性反应的数据。在该研究中，对于≥2级吞咽困难和≥3级吞咽困难，光子调强放疗(IMRT)的平均NTCP值分别为14.9%和7.6％，质子治疗的NTCP值显著降低，分别为6.7％和4.9％，与质子治疗后观察到的比率基本一致，分别为6.7％和3.3％。对于≥2级口腔干燥，IMRT计划的平均NTCP值为18.6％，显著高于质子治疗计划的4.7％(p<0.01)，与质子治疗后观察到的比率0％基本一致。
由于OPC患者预后良好且发病率上升，晚期放疗诱导毒性反应风险将增加。因此，最小化正常组织的照射剂量以减少急性和晚期放疗诱导毒性反应的发生率变得越来越重要。治疗计划的比较研究表明，质子治疗可以降低几乎所有危及器官的照射剂量，从而在不影响靶区照射剂量的情况下，降低急性和晚期放疗诱导毒性反应的发生率。上述结果仍需在临床研究中得到进一步验证。通过使用基于模型的选择，可以识别出将从质子治疗中受益最大的患者。(质子中国 编译报道)
参考文献：Meijer TW.H, Scandurra D, Langendijk JA. Reduced radiation-induced toxicity by using proton therapy for the treatment of oropharyngeal cancer. Br J Radiol 2020; 93: 20190955. doi:10.1259/bjr.20190955.
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